12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート

12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタート (TPA)

12-O-テトラデカノイルホルボール 13-アセタートは、その略称であるTPAとして広く知られています。また、ホルボール 12-ミリスタート 13-アセタート (PMA)という別名でも呼ばれます。この化合物は、トウダイグサ科に属する植物から単離される天然のジテルペン化合物であり、化学的にはホルボール骨格に2つのエステル結合を持つジエステル構造を有します。

発見の経緯

TPAは、古くから強力な発がん促進作用を持つことが知られていた植物油であるハズ油（クロトン油）の主要な活性成分として発見されました。1960年代後半に、ドイツの化学者であるErich Heckerと、アメリカの毒性学者であるBernard L. Van Duurenによって、それぞれ独立にこの活性成分が単離されました。Heckerはこの化合物を「12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA)」と命名し、一方Van Duurenは「phorbol-myristate-acetate (PMA)」と呼びました。このため、現在でも両方の名称が併用されています。

作用機序：プロテインキナーゼC (PKC) の活性化

TPAの最も注目すべき生理作用は、細胞内シグナル伝達に関わる重要な酵素であるプロテインキナーゼC (PKC) を強力に活性化することです。細胞内で生理的にPKCを活性化する分子として、ジアシルグリセロール (DAG) が知られています。TPAはDAGと類似した構造的特徴（ファーマコフォア）を有しており、この類似性によってPKCの特定の調節部位に結合し、そのコンフォメーションを変化させて触媒活性を引き出します。

しかし、DAGが生体内でジアシルグリセロールキナーゼなどによって速やかにリン酸化され、不活性化されるのに対し、TPAは比較的代謝を受けにくく安定な構造を持っています。そのため、TPAは細胞内に長時間とどまり、PKCを持続的に活性化させるという特性を持ちます。この持続的なPKC活性化が、TPAの多様かつ強力な生理作用、特に発がんプロモーション作用の根幹にあると考えられています。

研究・実験における利用

TPAのPKC活性化能は、様々な細胞機能やシグナル伝達経路の研究において、重要な実験ツールとして広く利用されています。

活性酸素種 (ROS) 研究
特に活性酸素種（ROS）の研究分野においては、TPAは特定の細胞、例えばマウスマクロファージにおいて、主要なROSであるスーパーオキシドの産生を強力に誘導することが知られています。この作用はイオノマイシンなどの他の刺激剤では見られない特性であり、TPAは内因性スーパーオキシド産生を研究するための標準的な誘導剤として広く用いられています。

免疫細胞研究
免疫学分野でも、T細胞などの研究に不可欠な試薬として利用されています。TPAは、カルシウムイオノフォアであるイオノマイシンと組み合わせて使用することで、T細胞の活性化、増殖、および多様なサイトカイン（細胞間情報伝達物質）の産生を強力に刺激できます。これにより、サイトカインの産生能評価や細胞内局在解析などの実験プロトコルで頻繁に利用されています。

* がん診断（細胞遺伝学）
細胞遺伝学的検査におけるがん診断においても重要な役割を果たします。TPAは、特定の細胞集団、特にB細胞に対して強力な分裂促進作用を持つことが知られており、この性質を利用して慢性骨髄性白血病などのB細胞系腫瘍の診断に用いられます。患者から採取した細胞を培養する際にTPAを添加することでB細胞の分裂を促進させ、染色体分析を行いやすくするために使用されます。

医薬品としての研究

TPAあるいはその誘導体は、その特異的な細胞応答誘導能から、特に血液がんを対象とした新たな治療薬としても研究開発が進められています。例えば、2015年12月には、ある製薬会社が急性骨髄性白血病（AML）および骨髄異形成症候群（MDS）を対象とした治験薬として、TPAを用いた第1相および第2相臨床試験実施について米国食品医薬品局（FDA）の認可を取得したという報告があり、今後の臨床応用が期待されています。

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