BiP (タンパク質)

BiP (Binding Immunoglobulin Protein)

BiPは、ヒトでは`HSPA5`遺伝子によって合成されるタンパク質であり、`GRP-78`、`HSPA5`（heat shock 70 kDa protein 5）、`Byun1`といった別名でも知られています。このタンパク質は、細胞内の小胞体（ER）の内腔に主に存在し、Hsp70ファミリーに属する分子シャペロンとして機能しています。小胞体へと運ばれてきた新しいタンパク質に結合し、それらが正しく折り畳まれたり、複数のサブユニットと集合したりできる状態を維持する役割を担います。また、BiPは小胞体へのタンパク質移行に必要な要素の一つであり、異常な形状となったタンパク質が分解システム（プロテアソーム）へ送られるための逆方向輸送においても重要な役割を果たします。BiPは細胞の生存に必要なタンパク質として常に存在していますが、折り畳まれていないタンパク質が小胞体内に溜まるようなストレス条件下では、その合成量が著しく増加します。

構造

BiPの分子構造は、主に二つの機能的な領域、すなわちヌクレオチド結合ドメイン（NBD）と基質結合ドメイン（SBD）から構成されています。NBDはアデノシン三リン酸（ATP）と結合し、これを加水分解する役割を担い、SBDは特定のポリペプチド鎖に結合します。

NBDはさらに二つの大きな球状サブドメイン（IとII）に分かれ、それぞれがさらに小さなサブドメイン（AとB）に細分されます。これらのサブドメイン間には溝があり、そこにヌクレオチド、マグネシウムイオン（Mg2+）、二つのカリウムイオン（K+）が結合することで、四つのサブドメイン（IA、IB、IIA、IIB）全体が連結されます。SBDはSBDβとSBDαの二つのサブドメインに分かれます。SBDβは基質となるタンパク質やペプチドが結合するためのポケットとして機能し、SBDαはこの結合ポケットを覆うαヘリックス構造の「蓋」として機能します。NBDとSBDはドメイン間リンカーによって連結されており、このリンカーはNBDとSBDが互いに適切に相互作用する面の形成を助けています。

機能機構

BiPの分子機能は、アロステリックなATPアーゼ活性サイクルによって精密に制御されています。ATPがNBDに結合すると、SBDαの蓋が開いた状態となり、SBDは基質との結合親和性が低いコンフォメーションをとります。ATPが加水分解されてNBDにADPが結合すると、SBDαの蓋が閉じ、結合した基質をしっかりと捉えます。これにより、基質が早期に解離するのを防ぎ、高い親和性で結合を維持することで、不適切な折り畳みや凝集を防ぎます。結合したADPがATPと交換されると、再びSBDαの蓋が開いて基質が放出され、基質は自由に折り畳みプロセスを進めることができるようになります。このATPアーゼサイクルは、特定のコシャペロン（プロテインジスルフィドイソメラーゼやJタンパク質など）の助けを借りることで、効率的に加速されます。

細胞内での主要な役割

BiPは小胞体における多様な細胞機能の中心的な役割を担っています。グルコースが不足すると、BiPを含むいくつかのタンパク質の合成が顕著に増加し、これらはグルコース調節タンパク質（GRP）と呼ばれます。BiPは`GRP78`とも呼ばれ、小胞体でのタンパク質フォールディングや複合体形成に関与します。特に、小胞体内に分泌されるタンパク質の量とBiPのレベルには強い相関が見られます。

BiPによる基質の結合と解離の制御は、以下のような小胞体の重要なプロセスを促進します。

タンパク質のフォールディングと保持: BiPは、基質を能動的に折り畳む「フォールダーゼ」として、また単に基質に結合して不適切な折り畳みや凝集を防ぐ「ホルダーゼ」として機能します。フォールダーゼ機能には、ATPアーゼ活性とペプチド結合活性の両方が不可欠です。これらの活性に異常があるBiP変異体では、タンパク質の適切なフォールディングが阻害されます。
小胞体へのタンパク質移行: BiPは、小胞体膜を介したATP依存的なポリペプチド鎖の取り込みに必須のシャペロンです。ATPアーゼ活性を欠損したBiP変異体では、多くのタンパク質の小胞体内腔への移行が障害されることが確認されています。
小胞体関連分解 (ERAD): 誤って折り畳まれたタンパク質を小胞体から細胞質へ逆行輸送し、プロテアソームによる分解へ導くERAD経路においても、BiPは重要な役割を担います。例えば、常に誤って折り畳まれる特定のタンパク質は、小胞体内で最初にBiPと接触し、その後の分解プロセスにBiPが必要となります。BiPのATPアーゼ活性に異常があると、こうした異常タンパク質の分解速度が著しく低下します。
小胞体ストレス応答 (UPR): BiPは、小胞体内に未折り畳みタンパク質が蓄積した際に誘導されるUPRの中心的調節因子です。ERストレス条件下では、BiPはUPRの主要な信号伝達因子（IRE1、PERK、ATF6）から解離し、これらの経路を活性化させます。また、BiP自体もUPRの標的遺伝子の一つであり、UPRを活性化する転写因子によってその発現が上昇します。

保存性と修飾

BiPタンパク質は、真核生物の間で分子配列が高度に保存されており、ヒトを含む哺乳類でも同様です。ヒトのBiPは全ての組織で広く発現しています。ヒトのBiPには、進化的に高度に保存された二つのシステイン残基が存在し、これらの残基は酵母細胞と哺乳類細胞の両方で翻訳後修飾を受けることが報告されています。酵母では、酸化ストレスによってN末端側のメチオニンやシステインがスルフェニル化やグルタチオン化され、これによりBiPのタンパク質凝集を防ぐ能力が高まります。マウス細胞では、特定の酵素（GPX7）の働きによって、保存されたシステインペア間にジスルフィド結合が形成され、これが変性したタンパク質へのBiPの結合親和性を向上させることが示されています。

臨床的な意義

BiPは、その多様な機能から、様々な疾患との関連が研究されています。

自己免疫疾患: 細胞外に放出されたBiPは、免疫システムに対して強い抗炎症および炎症解除促進シグナルを送ることが知られています。関節リウマチのマウスモデルを用いた研究では、BiPを投与することで炎症性関節炎の症状が軽減されることが示されています。
心血管疾患: BiPの発現上昇は、小胞体ストレスによって引き起こされる心機能障害や特定の心筋症と関連付けられています。さらに、BiPは動脈硬化の進行を抑制する可能性も示唆されており、これはホモシステインによるERストレスの軽減や、血管内皮細胞のアポトーシス防止などによるものと考えられています。特定の抗がん剤が引き起こす心不全に対しても、BiPの過剰発現が心筋細胞死を軽減する効果を示すことが報告されています。
神経変性疾患: BiPは、誤って折り畳まれたタンパク質を修正することで、ERストレスによる神経細胞の死を防ぎます。BiPの発現を誘導する特定の薬剤は、脳虚血モデルマウスで脳梗塞のサイズを減少させる効果を示しました。しかし一方で、BiPのシャペロン機能の過剰な活性がアルツハイマー病と強く関連するという報告もあります。
代謝性疾患: BiPの遺伝子の片方のみを持つ状態（ヘテロ接合性）が、ERストレス応答経路を活性化し、高脂肪食による肥満、2型糖尿病、膵炎などから保護する可能性が提唱されています。また、BiPは脂肪組織における脂肪細胞の形成やグルコースの恒常性維持にも必要であることが分かっています。
* 感染症: 細菌が持つBiPの類似タンパク質は、細菌の生存に不可欠なタンパク質と相互作用するため、新たな抗生物質の標的となる可能性があります。特定の抗がん剤が淋菌の既存抗生物質への耐性を克服させる効果があることが示されています。また、一部の病原性大腸菌は、宿主細胞のBiPを阻害する毒素を産生し、宿主細胞の機能を妨害します。対照的に、ウイルスは細胞表面のBiPを利用して細胞に侵入したり、ウイルスタンパク質の合成や折り畳みに宿主のBiPを活用したり、ERストレスによる細胞死を抑制するためにBiPを利用するなど、感染・複製過程の多くを宿主のBiPに依存しています。

これらの多様な機能と臨床的な関連から、BiPは生命現象の理解および疾患治療の標的として重要なタンパク質です。

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