CHEK1

チェックポイントキナーゼ1 (Chk1)

Chk1（チェックポイントキナーゼ1）は、ヒトの_CHEK1_遺伝子がコードするセリン/スレオニンキナーゼです。細胞がゲノムの完全性を維持し、細胞分裂を正確に進めるために不可欠であり、DNA損傷応答や細胞周期チェックポイントの中心的な制御因子として機能します。Chk1が活性化されると、細胞周期が停止し、DNA修復や細胞死が誘導され、損傷細胞の増殖が防がれます。

発見と進化上の保存

Chk1は1993年、分裂酵母でBeachらによりG2期からM期への移行を調節するキナーゼとして発見されました。恒常的な発現は細胞周期停止を引き起こしました。出芽酵母でもRad27として同定され、1997年にはショウジョウバエ、ヒト、マウスなど高等生物でもホモログが見出され、酵母からヒトまで高度に保存されていることが確認されました。

構造

ヒトの_CHEK1_遺伝子は第11番染色体（11q22-23）に位置します。Chk1タンパク質は、N末端キナーゼドメイン、リンカー領域、SQ/TQドメイン、C末端ドメインで構成され、Ser317、Ser345などのリン酸化により活性化されます。

機能

Chk1は細胞周期制御に関わるChkファミリーキナーゼの一員です。ゲノム監視経路の中心として、細胞周期と細胞生存を調節します。DNA損傷チェックポイントの開始に必須であり、S期、G2/M期、M期など細胞周期の様々な段階に影響を与えます。DNA修復、転写、胚発生など多岐にわたる生命現象にも寄与します。

各細胞周期段階での役割

S期: ゲノム安定性維持に不可欠です。DNA複製を監視し、ストレスに応答して複製フォークを停止させ、DNA修復時間を確保します。DNA修復因子を活性化し、複製フォーク安定性維持にも関与します。

G2/M期の移行: DNA損傷応答における重要なシグナル伝達因子です。活性化によりG2期に細胞を留め置き、DNA修復や細胞死選択のための時間を与えます。M期移行にはChk1の不活性化が必要です。

* M期: 紡錘体チェックポイントの調節にも関与しますが、役割は不明瞭です。Chk1欠損細胞ではゲノム不安定性が増大し、M期チェックポイントでの停止が障害されます。

活性化機構と相互作用

DNA損傷はChk1を活性化し、DNA損傷応答と細胞周期チェックポイントを開始させます。主な活性化経路はATRによるリン酸化（ATR-Chk1経路）で、一本鎖DNAを認識します。Chk1活性化には複製関連タンパク質が関与し、ATR非依存的な経路も存在します。

細胞周期停止のメカニズム

活性化Chk1は、下流分子との相互作用で細胞周期停止を誘導します。主な標的はCdc25で、リン酸化・分解を促し、CDK活性化を阻害します。Wee1やPlk1も標的であり、Wee1のリン酸化はG2停止を誘導します。Chk1はM期チェックポイントでオーロラキナーゼとも相互作用します。

DNA修復における役割

Chk1は修復因子を活性化し、DNA修復を媒介します。複製時・修復時の複製フォーク安定化を促進しますが、詳細なメカニズムは研究途上です。

臨床的意義 (がんとの関連)

Chk1はDNA損傷応答の中心であり、がん治療開発で注目されています。ヒト腫瘍では機能喪失変異は見られず、乳癌など多くの腫瘍で過剰発現し、腫瘍成長を促進する可能性が示唆されます。Chk1は細胞生存に必須であり、腫瘍細胞は増殖にChk1機能を依存している可能性があります。

Chk1阻害は、がん細胞のDNA修復能力を低下させ、化学療法や放射線療法の効果を高めます。特にp53変異を持つがん細胞ではChk1依存性が高く、Chk1阻害が選択的標的化につながる可能性があります。DNA損傷治療とChk1阻害の併用は合成致死性をもたらします。ただし、Chk1は正常細胞周期にも関わるため、非標的効果や毒性の考慮が必要です。

減数分裂における役割

減数分裂時、Chk1はDNA損傷修復と細胞周期停止を結びつける重要因子です。精巣で発現し、減数分裂前期のシナプトネマ複合体と結合、組換え監視に関与する可能性が示唆されます。マウス卵母細胞では減数第一分裂の停止に必須であり、G2/Mチェックポイントで機能します。

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