Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII

Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（CaMKII）

Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII（略称: CaMKII、またはCaMキナーゼII）は、カルシウムイオン（Ca2+）とカルモジュリンというタンパク質が結合してできる複合体によってその働きが制御される、重要なセリン/スレオニンキナーゼファミリーの一員です。この酵素は、細胞内の様々な情報伝達経路（シグナル伝達カスケード）に関与しており、特に脳においては、学習や記憶といった高次機能に不可欠な要素と考えられています。

CaMKIIの役割は脳に留まらず、心筋細胞におけるカルシウムの取り込みや調節、上皮細胞での塩化物イオン輸送、免疫システムにおけるT細胞の分化や活性化など、広範な生理機能に必要であることが知られています。その機能のバランスが崩れると、アルツハイマー病やアンジェルマン症候群といった神経疾患、さらには不整脈などの循環器疾患との関連が指摘されています。

構造と活性調節

CaMKIIは、脳の総タンパク質の1〜2%を占めるほど豊富に存在し、α、β、γ、δの4つの遺伝子に由来する少なくとも28種類ものアイソフォーム（分子の形がわずかに異なるもの）が存在します。これらのアイソフォームは、共通の基本構造を持ちながらも、それぞれの機能や局在に違いがあります。

CaMKIIの分子構造は、主に以下の4つのドメイン（機能的な単位）から構成されています。

1. 触媒ドメイン: ATPからリン酸基を受け取り、標的となるタンパク質のセリンまたはスレオニン残基にリン酸を付加する（リン酸化する）働きを担います。
2. 自己阻害ドメイン: 触媒ドメインの活性部位に結合することで、酵素自身のリン酸化能力を抑え込む働きがあります。このドメイン内には、酵素がリン酸化される標的（基質）によく似た配列（擬基質部位）が存在し、これによって触媒ドメインがブロックされます。
3. 可変領域: アイソフォーム間で構造に多様性が見られる領域で、酵素の性質や他の分子との相互作用に影響を与えます。
4. 自己会合ドメイン: 分子のC末端に位置し、CaMKII分子同士が集合して、通常8〜14個のサブユニットからなるリング状の複合体（ホロ酵素）を形成する役割を果たします。

CaMKIIの活性は、カルシウム/カルモジュリン複合体によって制御されます。細胞内のカルシウム濃度が上昇すると、カルモジュリンがこれと結合し、その複合体がCaMKIIの自己阻害ドメインに結合します。これにより、自己阻害が解除され、酵素が活性化されます。この活性化には、特に自己阻害ドメイン内のスレオニン286番目の残基（Thr286）が重要な役割を果たします。Thr286がリン酸化されると、自己阻害ドメインは触媒ドメインに結合できなくなり、その結果、たとえカルシウム/カルモジュリンが存在しなくても、CaMKIIは持続的に活性化された状態を保つことができます。

自己リン酸化は、キナーゼ自身が自分自身をリン酸化するプロセスです。CaMKIIでは、Thr286の自己リン酸化が持続的な活性化をもたらす鍵となります。この自己リン酸化は、ホロ酵素が形成する二重のリング構造によって促進されます。リング構造の中でサブユニットが近接していることで、隣接するサブユニットのThr286を効率的にリン酸化できるためです。また、脱リン酸化酵素であるPP1の働きが阻害されることでも、自己リン酸化の割合が高まり、CaMKIIがより長く活性状態を保つことになります。

長期増強（LTP）と記憶

CaMKIIは、シナプス（神経細胞間の情報伝達部位）の可塑性、特に長期増強（LTP）と呼ばれる現象に深く関与していることが強く示唆されています。LTPは、特定のシナプスへの刺激が繰り返されることで、そのシナプスにおける信号伝達効率が増強される現象であり、学習や記憶のメカニズムの基盤にあると考えられています。

LTPの誘導は、通常、NMDA受容体というイオンチャネルを介したカルシウムイオンの流入から始まります。神経活動によってシナプス後部の電位が十分に変化すると、NMDA受容体のチャネルを塞いでいたマグネシウムイオンが外れ、Ca2+が細胞内に流入します。このCa2+流入がCaMKIIを活性化させます。活性化されたCaMKIIは、シナプス後部の特定の構造（シナプス後肥厚、PSD）へ移動し、LTPの維持に関与します。

LTPにおけるCaMKIIの重要な役割の一つは、AMPA受容体の機能調節です。AMPA受容体も神経伝達に関わるイオンチャネルですが、CaMKIIはAMPA受容体のサブユニット（特にGluA1）をリン酸化することで、そのチャネルが開閉する際の電気の通りやすさ（チャネルコンダクタンス）を増加させます。さらに、CaMKIIは細胞内に蓄えられている予備のAMPA受容体を、細胞膜表面に運び出すプロセス（エキソサイトーシス）を促進することも知られています。これらの働きにより、シナプスの応答性が高まり、LTPが確立されます。

CaMKIIはLTPの誘導だけでなく、その長期的な維持にも不可欠です。Thr286の自己リン酸化による持続的な活性化が、LTP状態を安定させるために重要と考えられています。CaMKIIの働きを阻害する薬剤を用いると、一度確立されたLTPが時間と共に弱まってしまうことが実験的に示されています。

行動記憶との関連

LTPが学習や記憶形成の基盤にあるという考えに基づけば、CaMKIIが記憶そのものに重要であることは自然な流れです。遺伝子操作を行ったマウスを用いた行動実験は、この酵素の記憶形成における役割を明確に示しています。

例えば、Thr286の自己リン酸化が起こらないように遺伝子改変されたマウスは、空間学習能力に障害が見られます。これは、海馬という脳領域が関わる空間記憶のテスト（モリス水迷路など）で明らかになりました。また、恐怖を伴う学習においても、CaMKIIの自己リン酸化阻害は、迅速な初期学習を妨げますが、繰り返し学習させることで克服されることも観察されています。CaMKIIは、特に素早い記憶形成に関与している可能性が示唆されています。

さらに、CaMKIIαの量が半分に減らされたマウスでは、海馬での記憶保持は正常であるものの、大脳皮質における記憶の定着（固定）に問題が生じることが報告されています。

一方、Thr286の自己リン酸化を模倣した変異を持つCaMKIIを過剰に発現させたマウスでは、弱い刺激に対するLTP応答が見られないことや、特定のタイプの空間学習ができないことが示されています。これは、発達段階におけるCaMKII活性の異常が脳の回路形成に影響を与える可能性を示唆しています。しかし、ウイルスベクターを用いて成体の脳の特定の領域でCaMKIIを過剰発現させる実験では、新しい記憶の獲得がわずかに促進される可能性も示されており、その役割は複雑です。

関連遺伝子

CaMKIIファミリーは、複数の遺伝子によってコードされています。

CAMK2A: CaMKIIαをコードします。これはPSDにおけるCaMKIIの活性維持に特に重要で、この遺伝子が欠損したマウスはLTPが起こりにくく、海馬に安定した場所細胞（空間的な位置を記憶する神経細胞）が形成されにくいことが知られています。
CAMK2B: CaMKIIβをコードします。脳内では、選択的スプライシング（一つの遺伝子から複数の異なるタンパク質が作られる仕組み）によって、少なくとも5種類のアイソフォームが存在することが確認されています。
CAMK2D: CaMKIIδをコードします。神経細胞だけでなく、他の様々な細胞、特にがん細胞にも存在し、ヒトの腫瘍細胞では量が減少している例が報告されています。
CAMK2G: CaMKIIγをコードします。分化した平滑筋細胞において、細胞内の情報伝達経路（ERKを介したシグナル伝達）に重要な役割を果たすことが示されています。

CaMKIIは、その多様なアイソフォームと精密な活性調節機構を通じて、細胞内のシグナル伝達や神経可塑性、さらには全身の生理機能において極めて重要な役割を担っています。

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