KHDRBS1

KHDRBS1（Sam68）

KHDRBS1（KH domain-containing, RNA-binding, signal transduction-associated protein 1）は、ヒトにおいてはKHDRBS1遺伝子によってコードされるタンパク質です。一般的にはSam68（Src-associated substrate in mitosis of 68 kDa）という名称でも知られています。このタンパク質は、KHドメインと呼ばれる特定の構造を持つRNA結合タンパク質ファミリーに属しており、特にU(U/A)AAという配列モチーフに比較的高い親和性を示して結合します。Sam68の主要な局在は細胞核であり、核内での主要な機能は、選択的スプライシングの過程における調節因子として働くことです。具体的には、選択的に取り込まれるエクソンに隣接するRNA配列を認識し、そのスプライシング効率や選択性を制御しています。

Sam68は、選択的スプライシングの調節にとどまらず、細胞周期の進行制御やRNAの3'末端形成、さらにはウイルス（HIV）の遺伝子発現調節など、細胞内の多岐にわたるプロセスに関与している可能性が示唆されています。

生理的・病理的役割

Sam68の選択的スプライシング調節機能は、神経発生や脂肪細胞分化（アディポジェネシス）といった正常な生理過程、また脊髄性筋萎縮症やがんなどの疾患過程において中心的な役割を果たす多数の遺伝子に影響を与えています。

神経発生

マイクロアレイを用いた研究により、Sam68が正常な神経発生に関わるmRNAの選択的スプライシングに関与していることが確認されています。また、上皮間葉転換（EMT）においては、Sam68がスプライシング因子SF2/ASFの選択的スプライシングを調節することで関与することが示されています。中枢神経系においては、神経活動に依存したニューレキシン1の選択的スプライシングを制御しており、これは神経発達障害との関連を示唆する重要な知見です。

アディポジェネシス

脂肪細胞分化においては、Sam68がmTORキナーゼの選択的スプライシングに影響を与えることが報告されており、Sam68を欠損させたマウスで観察される痩せ型の表現型の一因と考えられています。

脊髄性筋萎縮症（SMA）

Sam68は、脊髄性筋萎縮症の原因遺伝子であるSMN2において、機能的なSMNタンパク質の産生に必要なエクソン7のスキッピング（省略）を促進する作用を持つことが知られています。これにより、機能性の低いSMN2タンパク質が多く産生され、病態に関与すると考えられています。

がん

Sam68は、細胞の増殖、生存、遊走、浸潤、転移といったがんの多様な側面に影響を与える多数のがん関連遺伝子の選択的スプライシングを調節します。

細胞遊走能と相関する細胞表面タンパク質CD44のエクソンv5の選択的組み込みを促進することは、Sam68がスプライシングに関与する直接的な証拠の一つです。CD44の発現パターンは、多くのがん種で予後予測マーカーとして利用されています。前立腺がん細胞では、Sam68は他のスプライシング関連タンパク質（KHDRBS3、メタドヘリンなど）とも相互作用し、CD44のスプライシング状態を変化させることが報告されています。さらに、Sam68の発現を抑制すると、前立腺がん細胞の増殖が遅延することが実験的に示されています。

また、細胞の生存とアポトーシス（プログラム細胞死）のバランスを制御するBcl-x遺伝子の選択的スプライシングにおいても、Sam68はhnRNP A1という別のRNA結合タンパク質と共に、5'側のスプライス部位の選択に影響を与えることが知られています。

調節とシグナル伝達

Sam68のRNA結合活性やスプライシング調節機能は、翻訳後修飾、特にリン酸化によって精緻に制御されています。成長因子やSrcファミリーキナーゼのような細胞外シグナルに応答して細胞内RNAプロセシングを調節する機能から、Sam68はSTAR（Signal Transduction Activator of RNA）タンパク質ファミリーの一員と見なされることも多いです。例えば、CD44のエクソンv5スプライシングにおけるSam68の機能は、ERK（Extracellular signal-regulated kinase）によるSam68のリン酸化によって調節され、Bcl-xのスプライシングにおけるSam68の関与は、Srcファミリーキナーゼであるp59-FYNによるリン酸化に依存することが示されています。

Sam68は、上皮成長因子受容体（EGFR）、肝細胞増殖因子受容体（c-Met）、レプチン受容体、腫瘍壊死因子受容体など、様々な細胞表面受容体の下流シグナル伝達経路に関与することも報告されています。これらの経路におけるSam68の役割の全容はまだ完全には解明されていません。核機能のほか、Sam68は細胞質、特に細胞膜近傍にも再局在し、特定のmRNAを輸送して翻訳を調節することで、細胞の遊走などに関与することが示唆されています。

遺伝子ノックアウト研究

Sam68の生理機能を詳細に解析するため、KHドメイン領域をコードするエクソン4–5を破壊したSam68ノックアウト（Sam68-/-）マウスが作製されました。興味深いことに、遺伝型はメンデルの法則に従って分離するものの、Sam68-/-マウスの多くは原因不明で出生直後に死亡します。しかし、周産期を乗り越えたSam68-/-マウスは、その後は大きな異常なく老齢まで生存可能です。生存したSam68-/-マウスは、野生型マウスと比較して体重が軽く、MRI解析で体脂肪率が著しく低い痩せ型の表現型を示します。摂食行動に大きな違いは見られないにも関わらず、食餌誘発性の肥満に対しても抵抗性を示します。脂肪組織における解析では、Sam68を欠損させた脂肪前駆細胞（3T3-L1細胞）では脂肪細胞への分化が障害されており、また白色脂肪組織の間質血管細胞群に含まれる成体幹細胞（ADSC）の数も減少していることが報告されています。Sam68-/-マウスはまた、雄性不妊および雌性の受胎率低下という繁殖能力の障害や、協調運動能力の低下（回転ドラム試験で確認）を示します。一方で、加齢に伴う骨粗鬆症に対しては保護されるという側面も持っています。

腫瘍形成における役割

Sam68-/-マウス単独では顕著な腫瘍形成や免疫疾患は観察されません。しかし、マウス乳癌モデル（MMTV-PyMTトランスジェニックマウス）を用いた実験では、Sam68の発現を低下させると腫瘍の量や転移巣の数が減少することが示されました。PyMTマウスにおけるSam68の一方のアレル欠損（PyMT; Sam68+/-）でも、触知可能な腫瘤の発生時期が遅れ、腫瘍の数も有意に減少することから、Sam68がこのモデルにおける乳房腫瘍の形成に必要不可欠であることが示唆されています。さらに、胸腺を欠損させた免疫不全マウスを用いた実験では、PyMT細胞におけるSam68のノックダウンが肺腫瘍の病巣数を減少させたことから、転移プロセスにも関与することが示されています。

Sam68は、その多様な細胞内機能と生理的・病理的過程における重要な役割から、現在も活発な研究が進められています。

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