KRAS

KRAS遺伝子

KRAS遺伝子は、KRASプロトオンコジーンに分類される遺伝子であり、GTPアーゼとして機能するタンパク質をコードしています。「K-ras」あるいは「Ki-ras」とも呼ばれ、元々はカーステン・ラット肉腫ウイルスのがん遺伝子として同定されたものです。その産物であるp21タンパク質は、GTPase活性を持つことが特徴です。

KRAS遺伝子とそのタンパク質の研究は早期から進められました。1983年には、ヒトのがん細胞由来の活性型KRAS遺伝子と正常細胞のKRAS遺伝子、およびそれぞれのコードするタンパク質の詳細な配列が報告されました。さらに1985年には、ヒト染色体上での遺伝子の位置が特定されています。

Rasファミリーの一員

KRASは、H-ras、N-rasとともにrasファミリーと呼ばれるがん原遺伝子群を形成します。このファミリーのメンバーは、細胞外からの様々なシグナル、特に上皮成長因子受容体（EGFR）などからの増殖シグナルを細胞内部、最終的には核へと伝達する重要な役割を担っています。KRASは、細胞増殖を促進する「アクセル」のような機能を果たすと考えられています。KRAS遺伝子の活性化を招く変異は、ヒトのがん細胞で見られるrasファミリーの変異の中で最も頻繁に観察され、がん化のプロセスにおいて特に重要な因子であると考えられています。

正常なKRAS遺伝子から作られるタンパク質は、健全な組織における細胞のシグナル伝達に不可欠な機能を果たしています。しかし、KRAS遺伝子に変異が生じると、多くの種類のがんが発生・進行する上で避けて通れないステップとなります。他のRasファミリータンパク質と同様に、KRASはGTPaseとして働き、細胞内の様々なシグナル伝達経路の上流に位置しています。KRASタンパク質は、そのC末端に付加されるイソプレニル基によって、通常は細胞膜に結合した状態で機能します。

分子スイッチとしての機能

KRASは分子スイッチのように機能し、オンとオフを切り替えることでシグナル伝達を制御しています。スイッチが「オン」の状態にあるとき、KRASはGTP（グアノシン三リン酸）に結合しています。この活性化された状態で、KRASは成長因子受容体やその他の受容体（例：C-Raf、PI3キナーゼなど）からのシグナルをさらに下流へと伝えるために必要なタンパク質を細胞膜周辺に集積させ、活性化を促します。KRAS自身は、結合しているGTPの末端リン酸基を加水分解し、GDP（グアノシン二リン酸）に変換する酵素（GTPase）として機能します。GTPがGDPに変換されると、KRASのスイッチは「オフ」の状態に切り替わります。このGTPからGDPへの変換速度は、通常はゆっくりですが、RasGAPのようなGTPase活性化タンパク質（GAP）と呼ばれる付属タンパク質が存在すると、その速度は顕著に促進されます。一方、KRASはSOS1のようなグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）と呼ばれるタンパク質にも結合できます。GEFはKRASからのGDPの遊離を促進し、その後KRASは細胞質に豊富に存在するGTPと結合して再び活性化状態となります。GTPとの結合後、GEFはKRAS-GTP複合体から離れます。

臨床的な意義

KRASのがん原遺伝子としての性質は、多くの悪性腫瘍の発生に関連しています。活性化変異は、主に単一のアミノ酸置換、特に一塩基の変異によって引き起こされます。これらの変異によって生じる異常なタンパク質は、肺腺がん、粘液腺腫、膵臓の腺管がん、大腸癌など、様々な種類のがんで見られます。また、KRAS遺伝子の特定の生殖細胞系列変異は、ヌーナン症候群やCFC症候群といった先天性の疾患との関連も指摘されています。白血病、大腸癌、膵癌、肺癌などでは、体細胞におけるKRAS変異が高い頻度で観察されます。

大腸癌におけるKRAS変異

大腸癌においては、KRAS変異が発生するタイミングが、病変のその後の経過に影響を与えることが重要です。例えば、通常、KRAS変異が最初に起こることは、自己制御的な過形成や境界病変につながることが多い一方、アデノポーリポージス大腸菌遺伝子（APC）に変異が生じた後にKRAS変異が加わると、がんへの進行につながるケースが多く見られます。

特に臨床的に重要視されているのは、KRAS変異の有無が、大腸癌の治療に用いられる分子標的薬であるパニツムマブやセツキシマブ（これらはEGFRに対する阻害薬です）の効果を予測するバイオマーカーとなる点です。現在、転移性大腸癌患者がこれらのEGFR阻害薬に反応するかどうかを予測する最も信頼性の高い方法として、KRAS遺伝子に変異があるか（大腸癌の約40%に見られます）を調べることが挙げられます。研究により、変異したKRAS遺伝子を持つ腫瘍の患者は、セツキシマブやパニツムマブに対する治療効果が得られないことが明らかになっています。一方、野生型（正常型）のKRAS遺伝子を持つ場合でも、これらの薬剤による効果が必ずしも保証されるわけではありませんが、多数の大規模臨床試験によって、KRAS野生型腫瘍を持つ転移性大腸癌患者においてセツキシマブが著しい効果を示すことが確認されています。例えば、2009年に結果が発表された第III相CRYSTAL試験では、KRAS野生型遺伝子を持つ患者群において、セツキシマブと他の抗がん剤を併用した治療群は、抗がん剤単独群と比較して、奏効率が59%にも達し、病勢進行のリスクも32%低減したことが示されました。

大腸癌の治療法を選択する上で、KRAS遺伝子の変異、特にcodon 12やcodon 13といった特定の箇所の変異解析が行われることがあります。codon 12では様々な種類の変異が見られますが、codon 13ではGGCからGACへの変異がほとんどを占めることが知られています。

肺癌におけるKRAS変異

肺癌の分野でも、KRAS変異は治療薬の選択において重要な情報を提供します。患者が上皮成長因子受容体（EGFR）に変異があるかどうかが、エルロチニブのようなEGFR阻害薬への反応性を予測するのに役立ちます。EGFR変異陽性の患者では、エルロチニブに対して60%という高い奏効率が報告されています。しかしながら、一般的にKRAS変異とEGFR変異は互いに排他的な傾向があり、両方の変異を持つケースは稀です。KRAS変異陽性の肺癌患者では、エルロチニブに対する奏効率は5%以下と推定されています。

KRAS検査の導入

KRAS遺伝子変異の臨床的意義が明らかになるにつれて、その検査の重要性が認識されるようになりました。2009年7月、アメリカ食品医薬品局（FDA）は、転移性大腸癌の治療薬として承認されていた2種類の抗EGFRモノクローナル抗体薬（パニツムマブおよびセツキシマブ）の添付文書に対し、KRAS変異に関する情報を記載するように改訂を行いました。これにより、これらの薬剤の適応判定においてKRAS検査が必須となりました。

相互作用

KRASタンパク質は、細胞内の様々なタンパク質と相互作用することが知られています。その中でも主要な相互作用パートナーとして、以下のタンパク質が挙げられます。

C-Raf
PIK3CG
RALGDS
RASSF2

抗がん剤とKRAS変異

前述のように、大腸癌治療に用いられるセツキシマブなどのEGFR阻害薬は、がん細胞のEGFRに結合してその機能を妨げることで効果を発揮します。しかし、KRAS遺伝子に変異が存在する場合、EGFRからのシグナルがKRASの下流で常にオンの状態となっているため、EGFRを阻害してもシグナル伝達を十分に抑制できず、薬剤の効果が得られない可能性が高いことが知られています。このため、がんの化学療法、特にEGFR阻害薬の治療法を選択する際には、K-ras遺伝子の特定の変異（codon 12やcodon 13など）の有無を調べる変異解析が非常に重要となります。文脈によっては、この「K-ras遺伝子の変異解析」そのものを指して「KRAS検査」と呼ぶこともあります。

一方で、KRAS遺伝子に一部変異があったとしても、特定の種類の抗がん剤、例えば肺癌の治療に用いられるメトトレキサートやペメトレキセドといった葉酸代謝拮抗薬に対しては、がん細胞に遺伝子増幅が見られない非小細胞肺癌の患者において高い薬効が期待できるとされています。これはKRAS変異の有無とは異なる作用機序に基づくものです。

もう一度検索