Ku自己抗原

Ku自己抗原、または単にKuと呼ばれるこの分子は、生物の細胞核内に存在する重要なタンパク質複合体です。特に、DNAの二本鎖が切断された箇所に特異的に結合する性質を持ち、この損傷を修復するための主要な経路の一つである非相同末端結合（NHEJ）において、不可欠な役割を担います。

Kuは、進化の過程で極めてよく保存されてきました。単純な細菌から複雑なヒトに至るまで、幅広い生物種でその存在が確認されています。祖先型の細菌におけるKuは、同一のポリペプチドが二つ結合したホモ二量体として存在しています。一方、真核生物のKuは、Ku70（遺伝子名XRCC6）とKu80（遺伝子名XRCC5）という、分子量の異なる二つのポリペプチドから成るヘテロ二量体です。これらの名称は、ヒト由来のKuサブユニットがおおよそ70 kDaと80 kDaの分子量を持つことに由来しています。

構造と機能

Kuを構成するKu70とKu80の各サブユニットは、それぞれ主に三つの構造ドメインから構成されています。N末端にはα/βドメインがあり、わずかですが二量体の形成に関与します。中央にはDNAに結合するためのβバレルドメインが存在し、Kuの最も特徴的な機能に関わります。この中央ドメインは、DNAの糖リン酸骨格とは軽く接触する程度ですが、DNAの二重らせんが持つ主溝と副溝の形状に立体的にぴったりと合い、二本鎖DNA全体を囲む閉じた環状構造を形成します。この環状構造により、Kuは切断されたDNAの末端をまるでバスケットのように捉え、他のKu分子が末端にアクセスできるように、DNA鎖上を滑るように移動することができます。また、サブユニットのC末端には、他のサブユニットの中央ドメインを包み込むようなαヘリックス領域であるC末端アームがあります。さらに、特定の高等真核生物では、DNA-PKcsと呼ばれるタンパク質と結合するための第四のドメインがC末端に追加されている場合もあります。

KuのNHEJにおける主要な役割は、DNA二本鎖切断の両端に迅速に結合することです。結合後、Kuは切断された二つのDNA末端の間に架橋を形成し、物理的な支持と正確な位置合わせを行います。これにより、不安定なDNA末端が分解されるのを防ぐとともに、損傷を受けていない他のDNA部分への意図しない結合を防ぎます。また、KuはDNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）と複合体を形成し、DNA依存性プロテインキナーゼ（DNA-PK）と呼ばれる酵素の一部となります。このDNA-PKや、他のNHEJに関わる様々なタンパク質がKuに結合し、DNA修復複合体を形成します。Kuは、これらの修復因子が効率的に機能するための足場として機能し、DNAポリメラーゼによる隙間の補充、ヌクレアーゼによる余分な鎖の切除、そしてリガーゼによる最終的な鎖の連結といった一連の反応が、適切な配向で行われるよう誘導します。

生物学的意義

KuはDNA修復における役割に加え、細胞の他の重要な機能にも関与しています。マウスを用いた遺伝子ノックアウト実験では、Kuを欠損させると染色体の不安定性が顕著になることが示されており、KuとNHEJ経路がゲノムの安定性維持に不可欠であることが証明されています。また、多くの生物では、DNAの末端を保護する構造であるテロメアの機能においてもKuが重要な役割を果たしていることが知られています。一部の研究では、Ku80サブユニットの量と種の寿命の長さに関連がある可能性も示唆されています。

老化との関連

Kuと老化との間には強い関連が指摘されています。Ku70またはKu80、あるいはその両方を欠損させたマウスは、野生型マウスと比較して著しい早期老化を示しました。これらの変異マウス系統の平均寿命は、野生型マウスの約108週間に対して、いずれも約37週間と大幅に短縮されました。早期老化マウスは、野生型マウスに見られるのと同様の老化兆候を示しましたが、その発現ははるかに若い時期に観察されました。興味深いことに、これらの変異マウスではがんの発生率が増加することはありませんでした。これらの研究結果は、Kuが生物の寿命を維持するために重要であり、Kuが媒介するNHEJ経路によるDNA修復が、早期老化の主要因の一つとされるDNA二本鎖切断の修復に決定的な役割を果たしていることを強く示唆しています。

植物における役割

植物においても、Ku70とKu80は他の真核生物と同様の機能を持つことが研究により明らかになっています。例えば、イネにおいてKu70またはKu80の発現を抑制すると、相同組換え（HR）と呼ばれる別のDNA修復経路が促進されることが報告されています。この現象は、シロイヌナズナを用いた遺伝子ターゲティング（GT）の効率を向上させるために利用されており、ku70を欠損させた変異体では、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）を用いたHRベースのGT頻度が最大で16倍も増加することが確認されています。真核生物全体でDNA二本鎖切断修復メカニズムが高度に保存されていることから、この成果は植物に限らず、真核生物全体のゲノム編集技術の発展に大きな可能性を示唆しています。一方で、植物は他の真核生物とは異なるKuの役割も持っています。植物では、Kuが特定のテロメア構造、すなわち平滑末端や3塩基以下の3'オーバーハングを持つ代替テロメアの維持に関与していることが分かっています。これは、DNA修復におけるKuがDNA上を移動する能力とは無関係の機能であることが実験的に示されています。

命名由来

Kuという名称は、その発見に貢献した日本人患者の名前から名付けられました。これは、特定の自己抗原が発見された際に、その由来となった患者の名前を冠するという慣習に従ったものです。

もう一度検索