MALAT1

MALAT1

MALAT1（マラットワン）は、別名NEAT2とも呼ばれる長鎖ノンコーディングRNA（lncRNA）です。2003年に、転移性の肺腺癌組織で高発現しているRNAとして発見されました。その全長は約8,000塩基対におよび、細胞内で非常に豊富に存在するRNAの一つです。当初は癌との関連で注目されましたが、その後の研究により、癌細胞だけでなく様々な正常組織、特に神経系において、RNAポリメラーゼIIによって転写される遺伝子の中で最も高い発現量を示すことが明らかになっています。MALAT1は哺乳類において広く保存されており、チンパンジー、アカゲザル、マウスなどの近縁種でもそのオルソログ（相同遺伝子）が見つかっています。

生合成と構造の特徴

MALAT1は、メッセンジャーRNA（mRNA）と同様にRNAポリメラーゼIIによって転写されます。しかし、その成熟化経路、特に3’末端の形成においては、mRNAとは異なるユニークな仕組みを持っています。一般的なmRNAは、ポリAシグナル配列の近くで切断された後、ポリAポリメラーゼによって3’末端にポリA尾部が付加されます。

一方、MALAT1の3’末端形成には、トランスファーRNA（tRNA）の成熟に関わるプロセッシング因子が関与しています。MALAT1の転写産物の3’末端側には、tRNAによく似たクローバー葉構造をとる配列がコードされています。この配列はmascRNA（MALAT1-associated small cytoplasmic RNA）と呼ばれます。まず、tRNAのプロセッシングと同様に、リボヌクレアーゼP（RNase P）がmascRNAの5’側の結合を切断し、MALAT1本体が遊離します。続いて、同じくtRNAプロセッシング因子のリボヌクレアーゼZ（RNase Z）がmascRNAの3’側を切断し、mascRNAが切り出されます。切り出されたmascRNAには、tRNAと同様にCCA付加酵素によってCCA配列が付加された後、細胞質へと輸送されますが、その具体的な機能はまだ不明です。

一方、mascRNAが切り出されてできたMALAT1の3’末端は、アデニン（A）に富んだ配列で構成されており、その上流にある２箇所のウラシル（U）に富んだ配列とともに特徴的な三重らせん構造を形成します。この三重らせん構造は、3’末端がヌクレアーゼによって分解されるのを防ぐ「保護キャップ」のような役割を果たし、MALAT1 RNAの高い安定性に寄与しています。MALAT1は主に核内に局在し、特に核スペックルと呼ばれる核内構造体に豊富に存在することが知られています。核スペックルは、前駆体mRNAのスプライシングに関わる因子が多く集まる場所であり、これらの因子の貯蔵や修飾、アセンブリに関与すると考えられています。試験管内での翻訳実験ではタンパク質は合成されず、目立ったタンパク質読み取り枠（ORF）も確認されていないことから、MALAT1は典型的なノンコーディングRNAとして機能すると考えられています。

多様な細胞機能

様々な細胞株や組織を用いた解析から、MALAT1が細胞内で多岐にわたる機能を持つことが示唆されています。主要な機能として、以下のようなものが報告されています。

スプライシング制御: スプライシング因子であるSRタンパク質のリン酸化状態を調節することで、選択的スプライシングに影響を与える可能性が指摘されています。
スプライシング因子の局在制御: 転写が活発な遺伝子座へのSRタンパク質のリクルートを制御することが報告されています。また、核スペックルとの関連では、Tripahiらの研究グループは、MALAT1がスプライシング因子を核スペックルに適切に局在させる機能を通じて、選択的スプライシングを調節しているという学説を提唱しています。
細胞増殖制御: ポリコーム抑制複合体1（PRC1）の構成要素であるPc2と共に、細胞増殖を制御する遺伝子を核スペックルへと誘導し、これらの遺伝子の活性化を調節する機能が示唆されています。
神経機能: 神経細胞においては、シナプス形成を制御する役割も担うことが報告されています。

疾患との関連

MALAT1は多くの疾患との関連が報告されていますが、その中でも特に悪性腫瘍との関連が際立っています。ある調査では、MALAT1に関連する疾患の91.7%が悪性腫瘍であると示されています。中でも肺癌との関連が最も深く、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、子宮頸癌、子宮体癌、骨肉腫、大腸癌など、他の多くの癌種でもその異常な発現が報告されています。肺癌においては、MALAT1の発現レベルが予後を予測するパラメータとなり得ることが示されています。

MALAT1が悪性腫瘍の進展、特に転移に関与していることを示唆する実験結果が多く得られています。例えば、ゲノム編集技術を用いてMALAT1を欠損させた肺癌細胞をマウスに移植する実験では、肺組織への癌細胞の転移が著しく抑制されました。このことから、MALAT1の発現を抑制するアプローチが、肺癌の転移抑制治療に応用できる可能性が考えられています。また、MALAT1が遺伝子発現を制御することにより、細胞の運動性を促進する働きも示されています。2011年にはRosenfeldらのグループが、MALAT1が特定の遺伝子の核内での位置（ポジショニング）を制御することで、その発現調節に関与していることを報告しました。

悪性腫瘍以外では、一部の神経変性疾患との関連も指摘されています。MALAT1は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）や前頭側頭葉変性症（FTLD）との関連が示唆されているタンパク質であるTDP43と相互作用することが報告されており、これらの疾患におけるMALAT1の役割についても研究が進められています。

ノックアウトマウス研究

MALAT1は試験管内や培養細胞を用いた研究で非常に多様な分子機能が報告されているにも関わらず、全身性のMALAT1ノックアウトマウスは、通常の状態では明瞭な表現型を示しません。例えば、MALAT1が豊富に存在する核スペックルの形態にも変化は認められません。このことは、MALAT1の生理機能が、細胞が特別な生理的または病理的なストレス条件下に置かれた時にのみ顕在化する可能性を示唆しています。

実際に、ノックアウトマウスを用いた脳梗塞モデル（中大脳動脈閉塞：MCAO）の実験では、MALAT1を欠損したマウスは野生型マウスに比べて梗塞範囲が拡大し、神経症状も悪化することが明らかになりました。この結果は、脳梗塞という特殊な病態条件下において、MALAT1が神経保護的な役割を果たすなど、重要な生理機能を発揮することを示しています。これらの研究から、MALAT1の生理機能は複雑であり、その全貌の解明にはさらなる研究が必要です。

MALAT1に関する研究は現在も活発に行われており、その多様な機能と疾患との関連性の詳細な解明は、新たな診断法や治療法の開発につながることが期待されています。

関連項目
ノンコーディングRNA

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