PDZドメイン

PDZドメイン（英: PDZ domain）は、細菌から動物、植物、ウイルスに至るまで、多様な生物のシグナル伝達に関わるタンパク質に広く存在する、約80から90個のアミノ酸で構成される構造モジュールです。このドメインを持つタンパク質は、細胞内における構成要素の適切な位置への配置や、様々な細胞内経路の調節において重要な役割を担っています。特に、細胞膜上に存在する受容体タンパク質を細胞を支える骨組みである細胞骨格に固定する働きが注目されています。PDZドメインは、細胞膜上でのシグナル伝達複合体の維持や組織化を助け、その形成と機能発現に不可欠な要素となっています。例えば、CFTRやFZD7といった細胞表面受容体は、NHERFやエズリンなどのタンパク質を介して、PDZドメインによってアクチン細胞骨格へと結びつけられています。

名称の由来と発見

「PDZ」という名称は、このドメインが最初に確認された3つのタンパク質、すなわちシナプス後肥厚部タンパク質95（PSD95）、ディスクラージホモログ1（DLG1）、そして閉鎖帯1（ZO-1）の頭文字を取って名付けられました。かつては、このドメインはDHR（Dlg homologous region）ドメインや、特徴的なアミノ酸配列（glycine-leucine-glycine-phenylalanine）からGLGFドメインとも呼ばれていました。

PDZドメインが学術文献に初めて登場したのは、論文ではなく訂正のためのレターでした。1995年9月、カリフォルニア工科大学のメアリー・B・ケネディ博士がTrends in Biomedical Sciences誌に寄稿したレターの中で、「PDZドメイン」という言葉が使われました。これは、他の研究者が「DHRドメイン」として新たに発表したタンパク質ドメインが、自身の研究室で既に「GLGFリピート」として記述されていたものと同一であることを指摘し、そのドメインの起源や分布をより適切に反映した名称への変更を提案するものでした。この経緯を経て、「PDZドメイン」という呼称が広く認知されるようになりました。

構造と結合様式

PDZドメインの立体構造は、このドメインを持つタンパク質間で部分的に共通しており、典型的には5本から6本のβストランドと、それぞれ1本ずつの長短のαヘリックスから構成されます。この保存された基本構造以外の部分は、PDZドメインの種類によって多様性が見られます。ドメイン全体としては、直径約35オングストロームの球状構造をとることが多いです。単離された状態では主に単量体として存在しますが、一部のPDZタンパク質は二量体を形成します。この二量体の機能については、まだ完全に解明されていません。

PDZドメインは通常、特定のタンパク質のC末端に存在する短いアミノ酸配列に特異的に結合します。この結合は「β-sheet augmentation機構」という独特な方法で行われます。これは、PDZドメイン自身の持つβシート構造に、結合相手タンパク質のC末端から伸びる短いβストランドが加わることで、βシート領域が拡張されることで成立します。また、結合パートのC末端にあるカルボキシル基は、PDZドメイン内の特定のアミノ酸で構成される「nest」と呼ばれる領域に固定されます。PDZドメインの結合ポケットは、一般にGLGF配列やいくつかの疎水性アミノ酸によって形成され、主に1本のβストランドと長いαヘリックスの間に位置しています。

細胞内機能

PDZドメインの主要な機能は、「細胞構成要素の局在」と「細胞経路の調節」の二つに大別されます。最初に認識された役割は、膜上の受容体を細胞骨格へ固定することでした。しかし、その後の研究により、多岐にわたるシグナル伝達経路の制御にも関わることが明らかになっています。一つのタンパク質が複数のPDZドメインを持つことも珍しくなく、それぞれのドメインが異なる結合特性を持つことで、非常に多様なタンパク質間相互作用を可能にしています。同じタンパク質上の異なるPDZドメインが、標的タンパク質の異なる部位に結合したり、全く別の種類のタンパク質と結合したりすることもあります。

局在機能

PDZドメインは、複雑な細胞内構造（特にシグナル伝達に関わる足場構造）の構築と維持に貢献します。細胞が正常に機能するためには、その構成要素が適切なタイミングで適切な場所に存在することが不可欠です。PDZドメインを持つタンパク質は、様々な分子を結びつけ、それらを正しい位置に配置させる役割を果たします。神経細胞における神経伝達物質の機能発現には、特異的な受容体がシナプス膜上に正確に配置されていることが求められますが、PDZドメインはまさにこの受容体局在過程に重要な役割を担います。PDZドメイン含有タンパク質は、一般的に受容体のC末端と細胞骨格成分の両方に結合することで、受容体を細胞骨格に「係留」し、拡散を防いで適切な位置に保持します。この相互作用がなければ、脂質膜の流動性によって受容体は容易に移動してしまいます。

PDZドメインは受容体以外の細胞要素の局在にも利用されます。例えば、ヒトの脳では、シナプスでのNMDA受容体の活性化に応答して産生される一酸化窒素（NO）が、cGMP濃度の変化を介してシグナル伝達に関与します。シナプス後部に存在するPSD-95は、神経型一酸化窒素合成酵素（nNOS）とNMDA受容体の両方に同時に結合する能力を持ちます。nNOSはPSD-95のPDZドメインとの相互作用によってNMDA受容体の近くに引き寄せられ、これにより、細胞内へのカルシウム流入後すぐにnNOSが活性化されるという、空間的に最適化されたシグナル伝達が可能になります。

調節機能

PDZドメインは、多岐にわたる細胞経路の調節に直接関与しています。多様なタンパク質との相互作用能力を持つため、その調節機構もまた多様です。多くの場合、先に述べたnNOSとNMDA受容体の例のように、複数のシグナル伝達分子を空間的に近づけること（共局在）によって調節が行われます。ホスファターゼ酵素の活性制御、機械的な刺激に応答するシグナル伝達、エンドサイトーシスされた受容体タンパク質のその後の経路選択など、様々なプロセスがPDZドメインによって調節されます。

ヒトのチロシンホスファターゼPTPN4のシグナル伝達はPDZドメインによって調節される例です。この酵素は細胞死（アポトーシス）の調節に関与しており、そのPDZドメインが非結合状態にあるときに酵素活性が高まり、アポトーシスを抑制します。一方、PDZドメインに結合相手が結合すると酵素活性が低下し、アポトーシスが誘導されます。この正常な調節機構は、細胞が時期尚早に死ぬのを防いでいます。PTPN4のPDZドメインによる調節が破綻すると、細胞は過剰に増殖するようになり、がん化のリスクが高まります。

PDZドメインはまた、固有受容感覚や、前庭系および聴覚系の有毛細胞における機械受容シグナル伝達の調節にも役割を果たします。聴覚や平衡感覚に関わるWhirin（WHRN）タンパク質は、機械的な運動を電気信号に変換する有毛細胞のシナプス後部に存在し、3つのPDZドメインを持っています。これらのドメインは、受容体や他のシグナル分子と結合し、シグナル経路の維持に寄与しています。これらのPDZドメインのいずれかに障害が生じると、神経シグナル伝達が阻害され、聴覚や平衡感覚に異常が生じることが知られています。

さらに、PDZドメインは受容体タンパク質自体の細胞内での運命を調節する例もあります。β2アドレナリン受容体（β2-AR）は、EBP50タンパク質のPDZドメインとC末端で結合します。EBP50は細胞骨格とも連結するため、β2-ARは細胞骨格に繋がれます。その後、β2-ARは細胞内に取り込まれ（エンドサイトーシス）、分解されるか、あるいは細胞膜にリサイクルされます。興味深いことに、β2-ARの特定のセリン残基（Ser411）がリン酸化されているかどうかによって、分解されるかリサイクルされるかが決まります。EBP50のPDZドメインはこの部分に結合するため、PDZドメインと結合部位の相互作用が、単なる局在を超えて受容体の運命調節に関わっていることを示しています。

これらの例からわかるように、PDZドメインが様々なシグナル伝達経路で果たす役割は非常に多様であり、現在も活発な研究が進められています。また、PDZドメインの機能異常が、がんや神経疾患を含む様々な疾患と関連していることから、創薬ターゲットとしての可能性も探られています。

活性の調節

PDZドメインの機能は、様々な機構によって調節されています。最も一般的な調節機構としては、アロステリック相互作用と翻訳後修飾が挙げられます。

翻訳後修飾

PDZドメインとその結合相手に最もよく見られる翻訳後修飾はリン酸化です。多くの場合、リン酸化はPDZドメインやそのリガンドの活性を抑制する方向に働きます。アミノ酸側鎖のリン酸化は、PDZドメインが通常形成する水素結合を妨げ、正常な結合パターンを破壊します。これにより、PDZドメインの機能やそれに続くシグナル伝達が阻害されます。また、リン酸化による電荷の変化も、結合やシグナル伝達に影響を及ぼすことがあります。ごく稀に、翻訳後修飾がPDZドメインを活性化させる例も報告されています。

PDZドメインの調節に関わる別の翻訳後修飾として、ジスルフィド結合の形成があります。多くのPDZドメインにはシステイン残基が含まれており、酸化的な条件下ではジスルフィド結合を形成しやすい性質があります。この修飾もまた、主にPDZドメインの機能抑制因子として作用します。

アロステリック相互作用

特定のタンパク質が別のタンパク質と相互作用することで、そのPDZドメインのリガンドへの結合能力が変化することが観察されています。このような「アロステリック効果」により、同じPDZドメインでも結合する相手に対する親和性が変わる場合があります。さらに、同じタンパク質内あるいは異なるタンパク質上の複数のPDZドメインが互いに影響し合う「PDZ-PDZ間相互作用」も存在し、これも多くは機能の阻害因子として働きます。一方で、エズリンがPDZタンパク質であるNHERF1に結合することで、NHERF1の他の結合相手に対する活性が向上する例も知られています。

主要なPDZタンパク質

PDZドメインを持つタンパク質は総称して「PDZタンパク質」と呼ばれます。これまでに数千種類のタンパク質でPDZドメインの存在が確認されており、特に真核生物や真正細菌に広く分布していますが、古細菌での例は限られています。PDZドメインはしばしば他の様々なタンパク質ドメインと組み合わさることで、特定の機能を発揮します。ここでは、代表的なPDZタンパク質として、PSD-95、GRIP、HOMERの三つを取り上げます。

PSD-95

PSD-95は脳のシナプス後部に多く存在する主要なPDZタンパク質で、3つのPDZドメインを備えています。それぞれのドメインは固有の特性と構造を持ち、PSD-95の多様な機能を支えています。一般に、最初の二つのPDZドメインは主に受容体タンパク質と相互作用し、三番目のPDZドメインは細胞骨格関連タンパク質との結合に関与します。PSD-95が結合する代表的な受容体はNMDA受容体です。最初の二つのPDZドメインはNMDA受容体のC末端に結合し、受容体を神経伝達物質放出部位の膜上に固定します。これら二つのドメインはShaker型カリウムチャネルとも同様に相互作用します。nNOSやシントロフィンといった分子は、PSD-95の二番目のPDZドメインを介して結合します。三番目のPDZドメインはCRIPTと結合し、PSD-95と細胞骨格との連結を可能にします。

GRIP

GRIPはシナプス後部に存在する別のPDZタンパク質で、PSD-95とNMDA受容体の相互作用と同様に、AMPA受容体との結合に関与しています。AMPA受容体とNMDA受容体のC末端に構造的な類似性が見出されたことから、AMPA受容体とPDZを介して結合するタンパク質が探索され、GRIPが同定されました。GRIPは7つのPDZドメインを持ち、そのうちのドメイン4と5が、AMPA受容体サブユニットであるGluR2への結合に必須であることが明らかになりました。この相互作用は、記憶形成に重要なAMPA受容体を適切な位置に配置するために極めて重要です。また、GRIPのドメイン6と7は、重要なシグナル伝達タンパク質であるEph受容体ファミリーとの結合を仲介します。GRIPの機能不全は、重度の奇形を伴う遺伝性疾患であるフレーザー症候群の原因の一つとなることが臨床研究から示唆されています。

HOMER

HOMERは、先の二つとは性質が大きく異なるPDZタンパク質です。PSD-95やGRIPがイオンチャネルとの相互作用を介するのに対し、HOMERは主に代謝型グルタミン酸受容体（mGluR）のシグナル伝達に関与します。また、HOMERはPDZドメインを一つだけ持つという特徴があります。この単一のPDZドメインは、mGluR5との相互作用を媒介します。HOMERのPDZドメイン内のGLGFリピートが、mGluR5のC末端のアミノ酸配列に結合します。ラットの胚発生期にHOMERが高レベルで発現していることから、発生過程においても重要な機能を持つことが示唆されています。

これらの代表例からもわかるように、PDZドメインは細胞内の様々な局面で、結合相手との特異的な相互作用を介して、生命活動に不可欠な役割を果たしています。その機能や調節機構のさらなる解明は、多くの疾患の病態理解や治療法開発に繋がると期待されています。

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