SKP2

SKP2（S-phase kinase associated protein 2）は、ヒトの体内でSKP2遺伝子の設計図に基づいて合成されるタンパク質です。細胞の増殖サイクルである細胞周期の進行を精密に制御する役割を担っています。

構造

SKP2タンパク質は全長424個のアミノ酸で構成されています。その構造的な特徴として、分子の先端側には約40アミノ酸からなる「Fボックスドメイン」と呼ばれる領域があり、終端側には「ロイシンリッチリピート（LRR）」と呼ばれる配列が10回繰り返された部分が存在し、全体として凹面を形成しています。Fボックスドメインは、SKP1-CUL1-F-box（SCF）複合体と呼ばれるユビキチンリガーゼの一部を構成する上で重要な働きをします。SCF複合体は、細胞内で不要になったタンパク質にユビキチンという目印を付けて分解システムへと導く「ユビキチン化」というプロセスを担っており、SKP2はこの複合体の中で、分解すべき特定のタンパク質を認識し結合させる「基質認識因子」として機能します。SKP2が属するFボックスタンパク質のファミリーは、構造的な特徴から主に3つのクラスに分類されます。SKP2はFボックスドメインに加えてLRRを持つことから、Fbxlクラスに分類されます。10番目のLRRのさらに先には約30アミノ酸の尾部（C末端テール）があり、これが最初のLRRの方へ折り返すように位置しています。この構造は「safety-belt」と呼ばれ、LRRの凹面に結合した基質をしっかりと固定する働きをしていると考えられています。

機能

SKP2は、サイクリンAとCDK2という別のタンパク質と強固な複合体を形成します。この複合体として、SKP2は主に細胞周期のS期、G2期、そしてM期の初期段階で活動的になります。この時期に、特にリン酸化された状態のp27（CDKN1B）というタンパク質を認識し、その分解を促進する役割を果たします。p27の分解を効率よく行うためには、CKS1Bという別のタンパク質の助けが必要です。一方、p27が分解されるべきでない細胞周期のG1期の初期から中期にかけては、SKP2自身の濃度が低く保たれています。これは、APC/CCdh1という別のユビキチンリガーゼがSKP2にユビキチンを付加し、分解へと導くためです。SKP2の特定のセリン残基（特にSer64、程度は低いがSer72も）がリン酸化されると、APC/CCdh1との結合が妨げられ、SKP2が分解されにくくなることで安定化します。ただし、これらのリン酸化は、SKP2が細胞内のどこに存在するかや、SCF複合体に組み込まれる際には必須ではありません。

細胞周期制御における役割

細胞が増殖し分裂する細胞周期は、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）と呼ばれる酵素群や、それらと結合・相互作用するサイクリン、そしてCDK阻害因子によって厳密に管理されています。これらの制御タンパク質の細胞内における量は、周期的な分解によって細胞周期の各段階で変動しています。特に重要なのが、ユビキチン-プロテアソーム系と呼ばれるシステムによるタンパク質の分解です。この分解プロセスは、E1、E2、E3という3種類の酵素の連携によって行われ、E3リガーゼが分解の標的となる特定のタンパク質を認識する特異性を担っています。SKP2は、SCF複合体という主要なE3リガーゼの一部として、細胞周期の進行を制御するp27やp21といったタンパク質を認識し、その分解を促進することで細胞周期の調節に深く関わっています。研究からは、SKP2がp21およびp27の両方と互いに濃度を抑制し合う「二重のネガティブフィードバックループ」を形成している可能性が示唆されており、この仕組みが細胞周期の開始やG1期からS期への移行を制御していると考えられています。

臨床的意義

SKP2は、「がん遺伝子」として機能することが知られています。特に、リンパ腫の発症において、がんを引き起こす遺伝子として深く関わっていることが明らかになっています。がんと関連する重要なCDK阻害因子の一つにp27がありますが、これは主にサイクリンE-CDK2複合体（およびサイクリンD-CDK4複合体）の働きを抑えることで細胞周期の進行を停止させる役割を担います。p27の細胞内濃度は、細胞が休止状態になったり増殖を再開したりするのに応じて増減しますが、この変動は主に遺伝子の転写レベルではなく、SCF複合体によるユビチキン化とそれに続くプロテアソームによる分解によって調節されています。細胞が分裂を停止するG0期に入ると、SKP2の濃度が低下し、それに応じてp27の濃度が増加するという、見かけ上の逆相関関係が見られます。SKP2ががんの発生や進行、さらには抗がん剤への耐性にも重要な役割を果たしていることを示す多くの証拠が集まっています。

過剰発現

SKP2の細胞内での量が異常に増加する「過剰発現」は、ヒトの多くのがん種において、病気の進行や転移と強く関連して観察されます。これは、SKP2ががんを促進する性質（がん原遺伝子としての役割）を持つことを示唆する研究結果が、実験室での検討（in vitro）や動物モデル（in vivo）からも得られていることと一致します。SKP2の過剰発現は、リンパ腫、前立腺がん、メラノーマ、鼻咽頭がん、膵がん、乳がんなど、様々な種類のがんで報告されています。特に乳がんでは、SKP2の過剰発現は病気の予後が悪いことと相関していることが分かっています。動物モデルを用いた実験では、SKP2を過剰に発現させると、腫瘍の成長が速まったり、腫瘍が発生しやすくなったりすることが示されています。一方で、SKP2の働きを抑えると、多くの場合がんの発生が抑制されます。これは、細胞が老化したり、細胞自身が死滅するアポトーシスが誘導されたりするためです。このがん抑制効果は、ARFやp53といった他のがん抑制タンパク質が存在しなくても起こり、p27に依存して開始されることが示されています。さらに、SKP2を遺伝的に欠損させたマウスを用いた研究では、PTENやARF、pRBといった他のがん抑制遺伝子の機能不全や、HER2/neuというがん遺伝子の過剰発現といった様々な条件下で、がんが発生するためにSKP2が必須であることが複数の研究グループによって示されています。SKP2の働きを抑えることは、p53非依存的な細胞老化の誘導や、Aktというタンパク質を介したがん細胞のエネルギー産生（好気性解糖）の阻害を通じて、多くのがんモデルでがんの発生を抑制することが実証されています。具体的には、SKP2の欠損はAktの活性化や、がん細胞が糖を取り込むのに必要なGlut1という輸送体の発現、およびグルコースの取り込み能力を低下させ、がんの進行を妨げます。

薬剤標的としての可能性

SKP2は、新たな抗がん剤開発の有望な標的として大きな関心を集めています。これは、SKP2が関わるSCF複合体の働きを妨げることが、細胞周期阻害因子であるp27の蓄積を引き起こし、結果として異常な細胞増殖を抑えると考えられるためです。ただし、SKP2を標的とする薬剤の開発は、従来の酵素阻害剤の開発に比べて難しい側面があります。なぜなら、SKP2は酵素としてではなく、他のタンパク質と相互作用する面を介して機能するため、その相互作用面を標的とする必要があるからです。しかしながら、近年、SKP2とその基質であるp27との結合部位を標的とした低分子化合物が発見されています。これらの化合物は、SKP2の働きを直接抑えることでp27の蓄積を促し、細胞周期を停止させる効果が確認されています。また、SKP1とSKP2の結合を標的とした阻害剤も見つかっており、これらはp27の濃度を回復させ、がん細胞の生存を抑制する効果に加え、p53とは独立したメカニズムでの細胞老化誘導や、いくつかの動物モデルで強い抗腫瘍効果を示すことが報告されています。さらに、これらの阻害剤がAktを介した解糖系にも影響を与えることも明らかになっています。特に、PTENと呼ばれるがん抑制遺伝子が機能しない状態のがんにおいて、SKP2は効果的な治療標的となる可能性が示唆されています。

相互作用

SKP2は、以下のような様々なタンパク質と相互作用することが報告されています。

CCNA2 (サイクリンA2)
CDK2 (サイクリン依存性キナーゼ2)
CDKN1A (p21)
CDKN1B (p27)
CKS1B (サイクリン依存性キナーゼサブユニット1B)
CDT1
CUL1 (カリン1)
E2F1
ORC1
SKP1 (S-phase kinase-associated protein 1)

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