TLR4

TLR4（Toll様受容体4）

TLR4は、自然免疫を担うToll様受容体（TLR）ファミリーの一員であり、特に細菌やウイルスの構成成分といった病原体に特有の分子パターン（PAMPs）を認識する役割を担っています。中でも、グラム陰性菌の細胞壁を構成する主要な成分であるリポ多糖（LPS）や、グラム陽性菌に見られるリポテイコ酸などがTLR4によって認識される代表的なリガンドとして知られています。TLR4のリガンド認識は、生体防御のための免疫応答を開始させる重要なステップです。しかしながら、血中に大量の病原体成分が放出されるなどしてTLR4が過剰に活性化されると、生体に有害な全身性の炎症反応が引き起こされ、細菌性ショックとも呼ばれる敗血症のような重篤な病態につながる可能性があります。

リガンド認識のメカニズム

TLR4がリポ多糖（LPS）を認識する仕組みは、比較的詳しく研究されています。血中に存在するLPSは、まず肝臓で産生されるLPS結合タンパク質（LBP）と結合します。LBPに結合したLPSは、次に細胞膜上に存在するCD14という分子に受け渡されます。CD14はLPSをTLR4とMD2という分子が形成する複合体へと運搬します。LPSを受け取ったTLR4は、MD2との複合体形成を介して二量体を形成し、これが細胞内へのシグナル伝達を開始させる引き金となります。つまり、LPS単独ではなく、LBP、CD14、MD2といった複数の分子が協力してTLR4へのリガンド提示を行っているのです。

細胞内シグナル伝達経路

TLR4がリガンドによって活性化されて二量体化すると、細胞内領域にあるTIRドメインと呼ばれる部分に特定のアダプター分子が結合し、下流のシグナル経路が活性化されます。主要なシグナル経路の一つは、アダプター分子MyD88を介する経路です。TLR4のTIRドメインに結合したMyD88は、デスドメインを介してIRAK（IL-1受容体関連キナーゼ）ファミリーの分子と結合し、これを活性化します。活性化されたIRAKはTRAF6という分子をリン酸化し、このTRAF6がMAPキナーゼキナーゼキナーゼであるTAK1を活性化します。TAK1の活性化は、最終的にMAPキナーゼ経路や転写因子 NF-κBの活性化へとつながります。NF-κBは炎症性サイトカインなどの遺伝子発現を誘導する重要な転写因子です。

もう一つの重要な経路として、TIRドメインを介してアダプター分子TRIFを活性化する経路があります。TRIFは、インターフェロン産生に関わる転写因子IRF3などを活性化し、主にI型インターフェロンなどの産生を誘導します。このように、TLR4はMyD88依存性経路とTRIF依存性経路という複数のシグナル伝達経路を使い分けることで、多様な免疫応答を引き起こします。

免疫細胞におけるTLR4の機能

TLR4が活性化されると、様々な免疫細胞で特有の応答が引き起こされます。活性化されたマクロファージなどは、転写因子であるNF-κBやIRFの働きによって、TNF-αやIFN-γといった炎症性サイトカインやケモカインなどを大量に分泌します。これらのサイトカインは、他の免疫細胞を呼び寄せたり活性化したりすることで、免疫応答を増幅させます。樹状細胞では、TLR4シグナルによってケモカイン受容体CCR7の発現が強まります。CCR7はリンパ節への移動に必要な受容体であり、これにより樹状細胞は感染部位からリンパ節へと効率的に移動し、獲得免疫の誘導を開始します。また、樹状細胞の表面ではMHCクラスI・II分子や補助刺激分子（CD80、CD86）の発現も増加し、T細胞への抗原提示能力が高まります。

B細胞においても、TLR4は重要な役割を果たします。通常、B細胞が抗体産生細胞へと分化するには、同じ抗原を認識したヘルパーT細胞の助けが必要です（T細胞依存性活性化）。しかし、LPSのような特定の病原体分子は、T細胞の助けなしにB細胞を直接活性化させることができます（T細胞非依存性活性化）。LPSに結合できるB細胞受容体（BCR）を持つB細胞では、LPSがBCRとTLR4の両方に結合することで強いシグナルが細胞内に入り、効率的な増殖・分化が促されます。ところが、細菌が大量に死滅して多量のLPSが放出された場合など、血中LPS濃度が極端に高くなると、LPSに結合するBCRを持たない様々なクローンのB細胞までがTLR4を介して無差別に活性化されてしまいます。これにより、過剰なサイトカインが放出されるなど、免疫システムに制御不能な混乱が生じ、重篤な場合は敗血症へと進行します。

治療標的としてのTLR4

TLR4の過剰な活性化が敗血症の原因となることから、TLR4の働きを抑える薬剤の開発が進められています。LPSの活性本体であるリピドAの構造を基にしたアナログであるエリトランは、TLR4に対するアンタゴニスト（働きを阻害する物質）として設計されており、敗血症の治療薬として現在臨床試験が行われています。TLR4の機能を調節することは、感染症に対する適切な免疫応答を維持しつつ、過剰な応答による生体へのダメージを防ぐ上で重要な戦略と考えられています。

TLR4は、自然免疫の最前線で病原体を感知し、迅速な防御応答を誘導する必須のセンサーである一方、その制御が破綻すると重篤な疾患を引き起こす可能性を秘めています。その複雑なシグナル伝達経路や多様な細胞機能は、今後の研究によってさらに詳細が明らかにされるでしょう。

参考文献

* 笹月健彦監訳, K.マーフィー他著. Janeway's 免疫生物学原書第7版. 東京化学同人. 2010. ISBN 978-4-524-25319-7.

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