VHL (タンパク質)
VHLタンパク質は、ヒトのVHL遺伝子によって作られる重要な分子であり、細胞の増殖や生存を制御する腫瘍抑制因子としての役割を担っています。正式にはフォン・ヒッペル・リンドウ腫瘍抑制因子と呼ばれ、VHL遺伝子の異常はフォン・ヒッペル・リンドウ病（VHL病）という遺伝性疾患の根本原因となります。病名と区別するために、タンパク質を指す場合はpVHLと表記されることもあります。
VHL病は、常染色体優性遺伝形式をとる遺伝性癌症候群の一つです。この病気を持つ人は、眼、脳、脊髄、腎臓、膵臓、副腎など、全身の様々な臓器に悪性および良性の腫瘍が発生しやすい体質を持っています。VHL病の発症は、両親から受け継ぐVHL遺伝子のコピーのうち一つに変異があることに起因します。さらに、後天的に体細胞においてもう一方の正常なVHL遺伝子コピーに変異が起こると、タンパク質の機能が完全に失われ、特に腎臓の明細胞がんや、肝臓や腎臓の血管芽腫といった腫瘍の発生につながります。
VHLタンパク質は単独で機能するのではなく、elongin B、elongin C、cullin-2などと複合体を形成し、E3ユビキチンリガーゼとして働きます。この複合体は、特定の細胞内タンパク質にユビキチン分子を結合させる役割を担います。ユビキチン化されたタンパク質は、多くの場合、細胞内の分解システムであるプロテアソームによって分解されます。
VHL複合体の最も重要な標的の一つが、細胞の低酸素誘導因子（HIF）です。HIFは、細胞が利用できる酸素レベルに応じて遺伝子発現を調節する転写因子であり、特に血管新生や細胞代謝に関わる遺伝子の働きを制御しています。VHLはHIFをユビキチン化し、その分解を促進することで、酸素レベルに応じたHIFの適切な制御を行います。その他にも、RNAポリメラーゼIIの一部であるPOLR2G/RPB7などもVHLの標的となることが報告されています。VHL遺伝子からは、選択的スプライシングによって18 kDaと30 kDaの異なるサイズのアイソフォームのタンパク質が産生され、いずれも腫瘍抑制機能を持つと考えられています。
腫瘍はしばしば不十分な血管供給の中で成長するため、生存と増殖にはHIFの活性化が不可欠です。HIFは血管新生を促進し、ブドウ糖の取り込みを増やして、腫瘍細胞の生存を助けます。
正常な細胞では、HIFの活性は酸素によって厳密に調節されています。酸素が十分に存在すると、HIFのαサブユニット（HIF-1αなど）は特定の酵素によって修飾（ヒドロキシル化）されます。この修飾がVHLタンパク質複合体との結合部位を作り出し、HIF-αはVHLによってユビキチン化され、プロテアソームによって速やかに分解されます。これにより、酸素が豊富な状態ではHIFの活性が低く保たれます。一方、酸素が不足する低酸素状態では、HIF-αサブユニットは分解を免れて細胞内に蓄積し、HIF-βサブユニットと二量体を形成します。このHIF二量体は核へ移行し、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）やエリスロポエチン（EPO）など、血管新生や赤血球産生に関わる遺伝子の発現を促進します。
VHLの機能が失われると、酸素が存在する状況下でもHIF-αが適切に分解されず、常に活性化された状態になります。これは、あたかも細胞が常に低酸素状態にあるかのように振る舞うことを意味します。
VHL変異を持つ腫瘍細胞では、HIF-1αとHIF-2αのバランスが変化し、特に腎細胞がんではHIF-2αの活性が優位になる傾向があります。HIF-1αは細胞のアポトーシスを促進するのに対し、HIF-2αは細胞増殖に関わるサイクリンD1と相互作用することで、アポトーシスを抑制し、細胞の生存と増殖を促します。近年の研究では、腎臓がんにおいてHIF-1αが良好な予後に関連する遺伝子、HIF-2αが不良な予後に関連する遺伝子の転写を促進することが示されており、HIFサブタイプの活性バランスが予後予測に重要である可能性が指摘されています。
VHLはHIF制御だけでなく、チューブリンとの結合を通じて細胞骨格の微小管の安定化にも関与します。これは細胞分裂時の染色体分離に不可欠な紡錘体の形成と安定性に重要です。VHLが欠損すると、紡錘体の異常が増加し、細胞分裂の監視機構である紡錘体チェックポイントの機能が低下し、染色体数の異常（異数性）が生じやすくなることが示唆されています。
VHL活性の喪失は、HIF-1αの増加を介してVEGFなどの血管新生因子レベルを上昇させ、腫瘍に必要な無秩序な血管成長を誘発します。また、VHLは腎細胞の分化状態を維持する役割や、細胞外マトリックスの維持、マトリックス分解酵素（メタロプロテイナーゼ）の制御にも関与する可能性があり、これらの機能は腫瘍細胞の転移にも影響すると考えられています。
VHL遺伝子の変異の種類（例えば、ナンセンス変異や欠失変異とミスセンス変異）は、VHL病のタイプや、褐色細胞腫や腎細胞がんなどの特定の腫瘍が発生するリスクと相関することが知られており、変異の種類によってVHLタンパク質の機能喪失の程度や、あるいは特定の機能が逆に亢進する（機能獲得型）可能性が示唆されています。腎細胞がVHL喪失による発がんの影響を受けやすいのは、HIF下流因子への感受性の高さや、サイクリンD1との関係、通常の低酸素環境への適応といった複数の要因が複合的に関わっていると考えられています。
VHL病や関連腫瘍の治療において、HIF経路は重要な標的となっています。HIFによって誘導されるVEGFやその受容体を阻害する薬剤（ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブなど）や、HIF経路に関連するmTORを標的とする薬剤（エベロリムス、テムシロリムス）、VEGFに対する抗体医薬（ベバシズマブ）などが開発され、臨床で使用されています。また、HIFヒドロキシラーゼによるHIF不活性化には鉄、酸素、2-オキソグルタル酸といった補因子が必要です。これらの不足はHIF活性化につながりますが、最近の研究では、酸素存在下でHIFが活性化している細胞においてアスコルビン酸（ビタミンC）がHIF活性を抑制する可能性が示されており、新たな治療アプローチとして注目されています。
VHLタンパク質は、HIFの各サブユニット、チューブリン、elongin B/C、cullin-2、POLR2G/RPB7、Mad2など、多数の分子と相互作用することが報告されています。
VHL病との関連
VHL病は、常染色体優性遺伝形式をとる遺伝性癌症候群の一つです。この病気を持つ人は、眼、脳、脊髄、腎臓、膵臓、副腎など、全身の様々な臓器に悪性および良性の腫瘍が発生しやすい体質を持っています。VHL病の発症は、両親から受け継ぐVHL遺伝子のコピーのうち一つに変異があることに起因します。さらに、後天的に体細胞においてもう一方の正常なVHL遺伝子コピーに変異が起こると、タンパク質の機能が完全に失われ、特に腎臓の明細胞がんや、肝臓や腎臓の血管芽腫といった腫瘍の発生につながります。
分子機能
VHLタンパク質は単独で機能するのではなく、elongin B、elongin C、cullin-2などと複合体を形成し、E3ユビキチンリガーゼとして働きます。この複合体は、特定の細胞内タンパク質にユビキチン分子を結合させる役割を担います。ユビキチン化されたタンパク質は、多くの場合、細胞内の分解システムであるプロテアソームによって分解されます。
VHL複合体の最も重要な標的の一つが、細胞の低酸素誘導因子（HIF）です。HIFは、細胞が利用できる酸素レベルに応じて遺伝子発現を調節する転写因子であり、特に血管新生や細胞代謝に関わる遺伝子の働きを制御しています。VHLはHIFをユビキチン化し、その分解を促進することで、酸素レベルに応じたHIFの適切な制御を行います。その他にも、RNAポリメラーゼIIの一部であるPOLR2G/RPB7などもVHLの標的となることが報告されています。VHL遺伝子からは、選択的スプライシングによって18 kDaと30 kDaの異なるサイズのアイソフォームのタンパク質が産生され、いずれも腫瘍抑制機能を持つと考えられています。
HIF制御のメカニズムと病理
腫瘍はしばしば不十分な血管供給の中で成長するため、生存と増殖にはHIFの活性化が不可欠です。HIFは血管新生を促進し、ブドウ糖の取り込みを増やして、腫瘍細胞の生存を助けます。
正常な細胞では、HIFの活性は酸素によって厳密に調節されています。酸素が十分に存在すると、HIFのαサブユニット（HIF-1αなど）は特定の酵素によって修飾（ヒドロキシル化）されます。この修飾がVHLタンパク質複合体との結合部位を作り出し、HIF-αはVHLによってユビキチン化され、プロテアソームによって速やかに分解されます。これにより、酸素が豊富な状態ではHIFの活性が低く保たれます。一方、酸素が不足する低酸素状態では、HIF-αサブユニットは分解を免れて細胞内に蓄積し、HIF-βサブユニットと二量体を形成します。このHIF二量体は核へ移行し、血管内皮細胞増殖因子（VEGF）やエリスロポエチン（EPO）など、血管新生や赤血球産生に関わる遺伝子の発現を促進します。
VHLの機能が失われると、酸素が存在する状況下でもHIF-αが適切に分解されず、常に活性化された状態になります。これは、あたかも細胞が常に低酸素状態にあるかのように振る舞うことを意味します。
VHL変異を持つ腫瘍細胞では、HIF-1αとHIF-2αのバランスが変化し、特に腎細胞がんではHIF-2αの活性が優位になる傾向があります。HIF-1αは細胞のアポトーシスを促進するのに対し、HIF-2αは細胞増殖に関わるサイクリンD1と相互作用することで、アポトーシスを抑制し、細胞の生存と増殖を促します。近年の研究では、腎臓がんにおいてHIF-1αが良好な予後に関連する遺伝子、HIF-2αが不良な予後に関連する遺伝子の転写を促進することが示されており、HIFサブタイプの活性バランスが予後予測に重要である可能性が指摘されています。
その他の機能とがんへの影響
VHLはHIF制御だけでなく、チューブリンとの結合を通じて細胞骨格の微小管の安定化にも関与します。これは細胞分裂時の染色体分離に不可欠な紡錘体の形成と安定性に重要です。VHLが欠損すると、紡錘体の異常が増加し、細胞分裂の監視機構である紡錘体チェックポイントの機能が低下し、染色体数の異常（異数性）が生じやすくなることが示唆されています。
VHL活性の喪失は、HIF-1αの増加を介してVEGFなどの血管新生因子レベルを上昇させ、腫瘍に必要な無秩序な血管成長を誘発します。また、VHLは腎細胞の分化状態を維持する役割や、細胞外マトリックスの維持、マトリックス分解酵素（メタロプロテイナーゼ）の制御にも関与する可能性があり、これらの機能は腫瘍細胞の転移にも影響すると考えられています。
VHL遺伝子の変異の種類（例えば、ナンセンス変異や欠失変異とミスセンス変異）は、VHL病のタイプや、褐色細胞腫や腎細胞がんなどの特定の腫瘍が発生するリスクと相関することが知られており、変異の種類によってVHLタンパク質の機能喪失の程度や、あるいは特定の機能が逆に亢進する（機能獲得型）可能性が示唆されています。腎細胞がVHL喪失による発がんの影響を受けやすいのは、HIF下流因子への感受性の高さや、サイクリンD1との関係、通常の低酸素環境への適応といった複数の要因が複合的に関わっていると考えられています。
治療との関連
VHL病や関連腫瘍の治療において、HIF経路は重要な標的となっています。HIFによって誘導されるVEGFやその受容体を阻害する薬剤（ソラフェニブ、スニチニブ、パゾパニブ、アキシチニブなど）や、HIF経路に関連するmTORを標的とする薬剤（エベロリムス、テムシロリムス）、VEGFに対する抗体医薬（ベバシズマブ）などが開発され、臨床で使用されています。また、HIFヒドロキシラーゼによるHIF不活性化には鉄、酸素、2-オキソグルタル酸といった補因子が必要です。これらの不足はHIF活性化につながりますが、最近の研究では、酸素存在下でHIFが活性化している細胞においてアスコルビン酸（ビタミンC）がHIF活性を抑制する可能性が示されており、新たな治療アプローチとして注目されています。
相互作用
VHLタンパク質は、HIFの各サブユニット、チューブリン、elongin B/C、cullin-2、POLR2G/RPB7、Mad2など、多数の分子と相互作用することが報告されています。
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