XRCC4

XRCC4

XRCC4（X-ray repair cross-complementing 4）は、ヒトにおいてXRCC4遺伝子にコードされるタンパク質であり、後生動物や菌類、植物など広範な生物種で発現しています。このタンパク質は、DNAに生じた最も重篤な損傷である二本鎖切断を修復する主要経路の一つである「非相同末端結合（NHEJ）」において、中心的な役割を担っています。

DNA二本鎖切断とその修復

DNA二本鎖切断は、環境からの電離放射線や細胞の代謝活動に伴って生成されるフリーラジカル、あるいはDNA複製過程のエラーなど、様々な要因によって絶えず発生しています。これらの切断が適切に修復されないと、遺伝情報の欠損を引き起こし、重要な遺伝子の機能喪失や遺伝子発現調節異常につながる可能性があります。DNA複製後に生じた切断は、姉妹染色体を鋳型として「相同組換え」によって修復されることが多い一方、DNA複製前など姉妹染色体が存在しない状況や、免疫細胞の発生過程で行われるV(D)J組換えにおいては、DNAの長い断片の喪失を防ぐための重要な手段としてNHEJ経路が利用されます。

NHEJにおける機能

NHEJによる修復過程では、XRCC4を含む複数のタンパク質が協調的に働きます。まず、Ku70/Ku80ヘテロ二量体がDNA二本鎖切断の末端に結合し、修復複合体の足場を形成し、末端を保護します。Kuタンパク質は、さらにDNA依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット（DNA-PKcs）やXRCC4-DNAリガーゼIV複合体、およびCernunnos/XLFを損傷部位へリクルートします。DNA-PKcsはArtemisタンパク質と協調して損傷DNA末端を加工・切断し、ライゲーションの準備を整えます。XRCC4は特にDNAリガーゼIV（LigIV）と強固な複合体を形成し、Cernunnos/XLFの補助を受けながら、DNA末端をLigIVに橋渡しする役割を担います。この橋渡しによってLigIVが切断部位に結合し、最終的にDNA末端を結合（ライゲーション）することで修復が完了します。

V(D)J組換えにおける役割

V(D)J組換えは、B細胞やT細胞が多様な抗体やT細胞受容体を生成するための遺伝子再編成プロセスです。RAGリコンビナーゼによって特定の遺伝子領域が切断され、ヘアピン構造を持つDNA末端が生成されます。このヘアピン構造のオープン化と末端のライゲーションにNHEJ経路が不可欠であり、XRCC4-LigIV複合体はこの過程でも中心的な役割を果たし、免疫系の多様性創出に貢献しています。

分子構造と特性

ヒトのXRCC4遺伝子は5番染色体に位置し、複数の選択的スプライシングによって異なる長さのタンパク質アイソフォームをコードします。XRCC4タンパク質自体は通常、四量体として存在します。この四量体は、各サブユニットのN末端にある球状ドメインと、そこから伸びる長いコイルドコイル構造のストークからなる二量体が2つ集合することで形成され、全体としてダンベル状の構造をとります。N末端の球状ドメインはβサンドイッチ構造を特徴とし、ストークは左巻きのコイルドコイルを形成し、二量体間でさらに4ヘリックスバンドルを形成します。

機能を発揮するためには、XRCC4は細胞質から核へ移行する必要がありますが、この核移行はリジン210番のSUMO化（SUMOタンパク質の付加）によって制御されています。他の多くのDNA修復タンパク質と同様に、XRCC4のSUMO化はNHEJやV(D)J組換えにおける適切な局在と機能に不可欠です。

病理との関連

XRCC4の機能不全や遺伝子の変異は、ヒトやマウスにおいて様々な病態と関連しています。マウスではXrcc4遺伝子の欠損は胎生致死となります。ヒトでは、XRCC4変異は重篤な発生阻害、免疫不全、顕著な小頭症、顔面奇形、発達遅滞などを特徴とする「小頭性原発性小人症」の原因となることが知られています。しかし、LigIV変異とは異なり、骨髄不全による汎血球減少は通常見られません。

また、XRCC4遺伝子の特定の多型（SNP）は、膀胱がん、乳がん、前立腺がん、肝細胞がん、リンパ腫など、様々ながんに対する罹患リスクの増加と関連することが多くの研究で示唆されています。これは、DNA損傷修復能力の低下がゲノム不安定性を招き、がん化を促進するためと考えられます。さらに、NHEJによる修復能力の低下が加齢に伴って観察されることから、XRCC4の発現低下が老化プロセスに関与する可能性も指摘されています。自己免疫疾患や子宮内膜症との関連についても研究が進められています。

応用と将来性

XRCC4のがん易罹患性との関連は、特定のがんに対するスクリーニングにおけるバイオマーカーとしての可能性を示唆しています。特に、前立腺がんや膀胱がんなどの診断補助ツールとしての応用が期待されています。また、XRCC4はDNA修復経路の中心であるため、がん治療における新たな標的となる可能性も秘めています。XRCC4の機能を阻害することで、放射線療法や特定の化学療法に対する腫瘍細胞の感受性を高める試みが検討されており、個別化医療への貢献が期待されています。

研究史

XRCC4の研究は、電離放射線に対する感受性が高いチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞株XR-1を用いた研究から始まりました。この細胞株のDNA二本鎖切断修復能力の欠陥が特定され、ヒトゲノムの5番染色体にある遺伝子がその欠陥を補完することが発見されました。この遺伝子は当初XRCC4（X-ray-complementing Chinese hamster gene 4）と仮称され、その後の研究でDNA二本鎖切断修復における重要な役割が明らかになりました。

XRCC4に関する研究は、DNA修復機構の理解だけでなく、がん、老化、免疫不全、発生異常といった様々な疾患の病態解明と新たな治療法開発に貢献しています。

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参考文献等については、専門データベース等をご参照ください。

* 例: MeSH, FactorBook, PDBe-KB

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