リーリン

リーリン（Reelin）

リーリンは、神経系の発達と機能維持に不可欠な細胞外マトリックスタンパク質です。特に、脳の発達段階において、神経細胞が正しい位置へと移動し配置されるプロセスを制御する上で極めて重要な役割を果たします。さらに、成体の脳においても、シナプスの柔軟性を調整したり、新たな神経細胞が生成される領域（神経新生箇所）からの細胞移動をサポートしたりするなど、その機能は多岐にわたります。リーリンは脳だけでなく、脊髄や血液、その他の様々な組織や臓器でも見つかっています。

発見の経緯

リーリンは、異常なふらつき歩行（reeling gait）を示す変異マウスの脳で、対応する`RELN`遺伝子に突然変異が発見されたことから名付けられました。この変異マウス、通称「reeler」は、中枢神経系の発達過程における神経細胞の配置異常が顕著な表現型として現れます。`RELN`遺伝子がホモ接合で変異しているreelerマウスでは重度の脳構造異常が見られますが、ヘテロ接合のマウスでも精神疾患に関連する中間的な表現型を示すことが報告されています。このような自然発生または誘発された変異マウスの研究は、神経系の分子機構解明に大きく貢献してきました。

reelerマウスは、エディンバラ大学のダグラス・スコット・ファルコナーによって1951年に最初に詳細に記述されました。その後の組織学的研究により、reelerマウスの脳では小脳が著しく小さく、大脳皮質を含む複数の領域で正常な層構造が乱れていることが明らかになりました。特に大脳新皮質の細胞層が逆転しているという発見は、リーリン研究に大きな注目をもたらしました。

1994年には、`RELN`遺伝子が同定され、染色体上の位置が特定されました。日本人研究者らは、reelerマウスを用いて、後にリーリンに特異的な抗体「CR-50」を作製しました。
リーリンの主要な受容体であるApoER2とVLDLRは、細胞内アダプタータンパク質であるDab1の研究から発見されました。これらの受容体を両方欠損させたマウスもreelerマウスと同様の皮質層構造異常を示すことが確認されています。
また、reelerとは異なる遺伝子変異を持ちながらreelerと似た表現型を示すyotariやscramblerといった変異マウスの研究を通じて、リーリンのシグナル伝達経路における下流因子、特にDab1の重要性が明らかになりました。

構造と作用機構

リーリンは、約388 kDaの比較的大きな糖タンパク質として細胞外に分泌されます。特徴的な構造として、F-spondinに似た領域（SP）、リーリン特異的な領域（H）、そして8回繰り返されるreelin repeats（繰り返し配列）が含まれます。これらの繰り返し配列は、中心のEGFモチーフによってAとBのサブドメインに分かれます。C末端側には、高度に保存された短い高塩基性の領域（+）が存在します。

生体内では、リーリン分子は特定の部位で切断されて断片化されます。この切断がリーリンの活性に影響を与える可能性も示唆されています。

リーリンの主要な作用は、細胞表面に存在するVLDLRとApoER2という2種類の低密度リポタンパク質受容体を介して行われます。リーリンがこれらの受容体に結合すると、細胞内のアダプタータンパク質Dab1がリン酸化されます。Dab1はSrcやFynといったキナーゼによってリン酸化され、これが細胞骨格の変化などを誘導し、細胞の移動や接着に影響を与えます。リン酸化されたDab1はユビキチン化を経て分解されるという負のフィードバック機構も存在します。

また、リーリンはα3β1インテグリン受容体とも結合することが示されています。さらに、リーリン分子はホモダイマーを形成することが機能発現に重要であると考えられています。

機能の詳細

リーリンの最もよく知られた機能は、胎児期の脳における皮質形成と神経細胞の配置制御です。発達中の脳では、カハール・レチウス細胞などがリーリンを分泌し、これが新生神経細胞が放射状グリア線維に沿って適切な層へと移動するのを誘導します。リーリンが存在しないreelerマウスでは、皮質層の順番が逆転するなどの重篤な配置異常が生じます。

成体の神経系では、リーリンは主に脳室下帯と歯状回といった神経新生が活発な領域で機能します。例えば、脳室下帯から嗅球へ移動する神経芽細胞の解離や方向転換を助ける役割が報告されています。歯状回では、新しく生まれた顆粒細胞の層への整列に関与し、層構造の維持に寄与します。
また、リーリンはシナプスの機能調節にも関与し、特に長期増強（LTP）の誘導に関わることで、シナプスの可塑性に影響を与えると考えられています。これは、NMDA受容体などとの相互作用を介して行われる可能性があります。

病理学的役割

リーリンは、いくつかの神経・精神疾患の発病との関連が指摘されています。

脳回欠損（滑脳症）：`RELN`遺伝子の重篤な変異や欠損は、大脳表面のしわ（脳回）が形成されない滑脳症の原因となることがあります。特に、小脳形成不全を伴うノーマン・ロバート症候群との関連が報告されています。
統合失調症：統合失調症患者の脳（海馬、小脳、皮質など）では、リーリンとそのmRNAの発現量が減少しているという多くの報告があります。この減少は、グルタミン酸をGABAに変換する酵素GAD-67の発現量減少を伴うこともあります。
双極性障害：精神病症状を伴う双極性障害患者の皮質でも、リーリンの発現量減少が認められています。
自閉症：`RELN`遺伝子の特定の多型と自閉症との関連が示唆された研究もありますが、明確な結論には至っていません。
側頭葉てんかん：側頭葉てんかん患者の海馬組織ではリーリンの発現量減少が見られ、これが病状と関連している可能性が指摘されています。
アルツハイマー病：リーリンの受容体（ApoER2, VLDLR）がアルツハイマー病のリスク因子であるApoEの受容体であること、またアルツハイマー病患者でリーリンの発現やグリコシル化に変化が見られることから、関連性が注目されています。

脳疾患以外では、一部のがん（膵癌での発現抑制、前立腺癌や網膜芽細胞腫での過剰発現）や耳硬化症との関連も示唆されています。

発現の制御と薬物への反応

リーリンの発現量は、カハール・レチウス細胞の数だけでなく、様々な因子によって調節されています。例えば、特定の転写因子や、妊娠中のストレス、コルチコステロンへの曝露などがリーリンの発現に影響を与えることが研究で示されています。また、思春期以降のヒト新皮質では、`RELN`遺伝子のメチル化が進むという報告もあります。

統合失調症などの精神疾患治療薬（向精神病薬）がリーリンの発現量に影響を与えるかどうかも研究されています。一部の研究では、特定の非定型抗精神病薬（クロザピンなど）が`RELN`遺伝子の脱メチル化を促進する可能性が示唆されていますが、研究結果は一致していません。バリプロ酸などの薬剤もリーリン発現に影響を与える可能性が研究されています。

リーリンとその関連経路は、神経系の正常な発達と機能、そして様々な疾患の病態に関わる重要な分子として、現在も活発な研究対象となっています。

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