びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫

びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫 (DLBCL)

びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（びまんせいだいさいぼうがたBさいぼうせいリンパしゅ、Diffuse Large B-cell Lymphoma, NOS; DLBCL, NOS）は、非ホジキンリンパ腫に分類される悪性リンパ腫の一種です。この疾患の大きな特徴は、正常なリンパ球や組織球と比較して核が大きい、異常なB細胞が体内の様々な部位で広く（びまん性に）増殖することです。DLBCLは、その生物学的および臨床的な性質において多様な側面を持つ疾患群であり、さらに詳細な分類が行われています。

一部のDLBCLは、濾胞性リンパ腫のような比較的進行が遅い（低悪性度）リンパ腫から、組織の変化を経て移行したものであることが知られています。病気の進行速度から、「中悪性度」のリンパ腫に位置づけられており、月単位で症状が進む傾向があります。

疫学

日本において、DLBCLは全悪性リンパ腫の中で最も発生頻度が高く、全体の約33.3%を占めています。

病因

DLBCLの病因は完全に解明されていません。高齢者のEBV陽性DLBCLや慢性炎症に伴うDLBCLなど、一部のタイプではEBウイルスがB細胞の腫瘍化に関与していると考えられていますが、大多数のDLBCLについてはその原因は不明です。

分類

DLBCLは、世界保健機関（WHO）分類に基づいて、主に組織学的な特徴、分子生物学的特徴、免疫学的特徴によってさらに細かく分類されます。

組織学的分類

病理組織の所見に基づいた分類です。

中心芽球亜型（Centroblastic）
免疫芽球亜型（Immunoblastic）
未分化大細胞型（Anaplastic）: 著しい異型性を持つ巨核・多核細胞からなるタイプ。
稀な形態的亜型（Rare morphologic variants）

分子サブグループ

遺伝子発現プロファイルなどによる分類です。

胚中心B細胞様タイプ（Germinal center B-cell-like; GCB）
活性化B細胞様タイプ（Activated B-cell-like; ABC）

免疫学的サブグループ

細胞表面マーカーの発現による分類です。

CD5陽性DLBCL: DLBCL全体の約10%程度を占め、CD5陰性のタイプと比較して予後が悪い傾向があります。
胚中心B細胞様タイプ（GCB）
非胚中心B細胞様タイプ（non-GC）

DLBCLの特殊な亜型および関連疾患

WHO分類第4版では、従来のDLBCL概念に含まれていたもののうち、特定の臨床像や病因を持つものが独立した疾患として扱われるようになりました。これらに該当しないものが、一般的な（狭義の）DLBCLとされます。

T細胞組織球豊富型LBCL (T-cell/histiocyte-rich LBCL: THRLBL)
中枢神経原発DLBCL (Primary DLBCL of the CNS)
皮膚原発びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫, 足型 (Primary cutaneous DLBCL, leg type: PCDLBCL, leg type)
高齢者EBV陽性DLBCL (EBV positive DLBCL of the elderly)
慢性炎症関連DLBCL (DLBCL associated with chronic inflammation)
原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫 (Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma: PMBL)
血管内大細胞型B細胞性リンパ腫 (Intravascular large B-cell lymphoma)
Lymphomatoid granulomatosis (LYG)
ALK陽性大型B細胞リンパ腫 (ALK-positive LBCL): 通常CD20陰性であり、CD20を標的とするリツキシマブの効果が期待できません。
形質芽球性リンパ腫 (Plasmablastic lymphoma: PBL)
HHV8関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型B細胞性リンパ腫 (LBCL arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease: LBCL in HHV8 MCD)
原発性滲出リンパ腫 (Primary effusion lymphoma: PEL)

境界型リンパ腫

DLBCLと他のリンパ腫（例: バーキットリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫）の中間的な特徴を持ち、明確に分類できないタイプも存在します。

検査所見

診断には様々な検査が行われます。

病理組織所見: 腫瘍組織を生検し、顕微鏡で調べます。典型的な組織像では、リンパ節などの正常な構造が失われ、大型の腫瘍細胞が広範囲に増殖しているのが観察されます。
免疫学的表現型: 腫瘍細胞の表面にある様々な分子マーカーの発現を調べます。B細胞マーカー（CD19, CD20, CD22, CD79a, PAX5など）が陽性となることが多いですが、症例によっては一部が陰性になることもあります。未分化大細胞型ではCD30陽性が多い傾向があります。CD5陽性DLBCLは、マントル細胞リンパ腫の亜型と区別するためにサイクリンD1が陰性であることが確認されます。細胞の増殖能力を示すKi-67陽性率は通常40%以上と高いですが、バーキットリンパ腫（99%以上）ほどではないため、鑑別点の一つとなります。
遺伝子検査: 蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）などを用いて遺伝子の異常を調べます。濾胞性リンパ腫に特徴的なt(14;18)転座（BCL2遺伝子とIgH遺伝子の融合）が約30%の症例で見られます。また、BCL6遺伝子を含む3q27領域の異常も約30%で認められます。
一般検査: 血液検査では、乳酸脱水素酵素（LDH）の値が上昇することがあります。LDH値は予後を予測する因子の一つです。また、可溶性IL-2受容体も上昇することが多いです。
画像検査: CTやFDG-PETといった画像検査は、病気の広がり（病期）を正確に把握するために非常に重要です。

診断

病変部からの生検組織を詳細に調べ、上記の組織学的、免疫学的、遺伝子学的所見を総合して診断が確定されます。診断後は、他の一般的な悪性リンパ腫と同様に、病気の進行度を示すAnn Arbor分類や、予後を予測するための国際予後指標（IPI）が用いられます。

治療

DLBCLの治療は、病期、病変部位、患者さんの年齢、合併症などを考慮して決定されますが、主に化学療法と、場合によっては放射線療法や造血幹細胞移植が選択されます。

標準治療: 主な化学療法として、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニゾロンを組み合わせたCHOP療法が基本となります。近年では、このCHOP療法に抗CD20抗体薬であるリツキシマブを加えたR-CHOP療法が標準治療となっています。リツキシマブの併用により、病気の縮小効果、再発までの期間、全体の生存率の全てにおいて治療成績が向上することが示されています。
限局期: 病変が比較的限られた範囲にある場合、R-CHOP療法を3コース行った後に放射線照射を行うか、または進行期と同様にR-CHOP療法を6〜8コース行うのが標準的です。高齢者では心臓への負担を考慮し、ドキソルビシンの代わりにピラルビシンを用いたTHP-COP療法が検討されることもありますが、広く合意された治療法ではありません。
進行期: 病変が広範囲に及んでいる場合、R-CHOP療法を6コースまたは8コース行うのが標準治療です。予後が悪いと予測される若年患者さんに対して、R-CHOP療法後に自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法を行うことが検討されてきましたが、現時点では最初の化学療法で効果が見られた後に行う自家末梢血幹細胞移植は一般的に推奨されていません。
再発・難治例: 標準治療で効果が得られなかった場合や、一度効果があっても再発した場合には、CHOPとは異なる抗腫瘍薬の組み合わせ（例: R-ESHAP, R-ICEなど）による化学療法が行われます。自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法も有効な治療選択肢として推奨されます。
特殊な病変部位:
中枢神経原発または浸潤: 脳や脊髄に病変がある場合、CHOP療法に含まれる多くの抗腫瘍薬は血液脳関門を通過しにくいため、シタラビンやメトトレキサートといった中枢神経へ移行しやすい薬剤を用いた大量療法が行われます。リツキシマブも併用されますが、これは中枢神経以外の病変への効果を期待して投与されます。リツキシマブの髄腔内投与は臨床試験での検討はされていますが、現時点では標準治療ではありません。
精巣原発: 中枢神経や反対側の精巣への再発が起こりやすいため、R-CHOP療法に加えて、メトトレキサートの髄腔内投与や反対側精巣への放射線照射が行われます。
胃原発: 病期分類はリンパ腫のLugano分類に準じて行われ、それぞれの病期に応じた標準的なDLBCLの治療法が適用されます。

予後

DLBCLの予後は、病期や年齢、国際予後指標（IPI）などによって異なりますが、R-CHOP療法により治療成績は大きく向上しています。

初めて診断された限局期の低リスク若年者（60歳以下）がR-CHOP療法を受けた場合の5年全生存率は約80%程度です。
初めて診断された進行期の70歳以下の患者さんがR-CHOP療法を受けた場合の8年生存率は60%弱です。
若年者の再発・再燃症例に対し、自家末梢血幹細胞移植併用大量化学療法を行った場合の3年全生存率は約50%です。

関連項目:

非ホジキンリンパ腫
悪性腫瘍
腫瘍学

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