エムポックスウイルス
エムポックスウイルスは、ヒトを含む様々な哺乳類にエムポックスという病気を引き起こす病原体です。以前はサル痘ウイルスとしても知られていました。このウイルスは、遺伝情報を二本鎖DNAとして持ち、ポックスウイルス科のオルソポックスウイルス属に分類されます。同じオルソポックスウイルス属には、かつて人類を脅かした天然痘ウイルスや、牛痘ウイルス、ワクシニアウイルスなどがあり、エムポックスウイルスはこれらのウイルスと遺伝的に非常に近い関係にあります。ウイルスの粒子はリポタンパク質で構成される外膜に覆われた楕円体型で、約190キロ塩基対のゲノムを持っています。エムポックスは動物とヒトの間で感染が広がる、代表的な人獣共通感染症です。
エムポックスウイルスは、その病原性から世界保健機関（WHO）によって、公衆衛生上の緊急事態を引き起こす可能性のある病原体の一つとしてリストアップされています。このウイルスには、地理的な違いに基づいて主に二つの主要な系統群、すなわちクレードが存在します。一つは中央アフリカ、特にコンゴ盆地地域に多いクレードI、もう一つは西アフリカ地域に由来するクレードIIです。クレードIは、クレードIIと比較して病原性（ビルレンス）が高く、感染したヒトにおける致死率が高い傾向があります。クレードIの実効再生産数は0.6から1程度と推定されています。エムポックスウイルスのゲノムは、全体として天然痘ウイルスと約96.3%の配列同一性を示しますが、病原性や感染可能な宿主の範囲に関わる特定の遺伝子領域には大きな違いが見られます。遺伝子解析の結果からは、エムポックスウイルスが天然痘ウイルスから直接派生したものではないことが示されています。
エムポックスウイルスの粒子（ビリオン）は、他のポックスウイルスと同様に、リポタンパク質性の外膜を持つ特徴的な楕円体形をしています。この外膜は、ウイルスが内部に保持するDNAゲノム、転写に必要な酵素、その他の因子を物理的に保護する役割を担っています。多くのDNAウイルスが宿主細胞の核内で遺伝子の発現と複製を行うのに対し、エムポックスウイルスは自身のゲノムにコードされた多数のタンパク質を活用することで、宿主細胞の細胞質内だけで増殖を完結させることができます。ウイルスのDNAゲノムは約197キロ塩基対で、線状の二本鎖構造ですが、その両端は共有結合によって閉じられたヘアピン型をしており、自由な末端はありません。ビリオンの内部には「コア」と呼ばれる構造があり、ここにゲノムDNAと、ウイルスの増殖初期に必要な酵素などが収められています。ゲノムの中心部には、ウイルスの複製や粒子の組み立てといった生命維持に不可欠な機能に関わる遺伝子が集中しており、ゲノム周辺部には、宿主細胞への侵入や免疫応答からの回避に関わる表面タンパク質やその他の因子をコードする遺伝子が配置されています。ウイルスのコーディング領域全体は比較的よく保存されていますが、ゲノムの両端に位置する逆向き反復配列は遺伝的な多様性が高い部分です。エムポックスウイルスは他の一般的なウイルスと比較して粒子サイズが非常に大きいため、宿主細胞間の連絡路であるギャップジャンクションを通るのが難しかったり、迅速な増殖による免疫回避が困難であったりといった特性も持ち合わせます。こうした課題を克服し、宿主の免疫系から逃れるため、エムポックスウイルスを含むオルソポックスウイルスは、宿主の免疫応答を調節する様々なタンパク質を進化させてきました。宿主細胞への侵入を助ける表面タンパク質も複数あり、例えば11-12回膜貫通タンパク質が細胞表面のグリコサミノグリカンなどへの結合を介して細胞への融合に関与すると考えられています。DNAウイルスであるため、インフルエンザウイルスやSARS-CoV-2のようなRNAウイルスに比べて変異する頻度は低い傾向にあります。
エムポックスウイルスの成熟した粒子は、表面に存在するタンパク質を介して宿主細胞の表面に付着します。細胞への侵入は、一般的には中性pHでの細胞膜との融合によって起こりますが、場合によっては低pHに依存したエンドサイトーシス経路も利用されます。ウイルス粒子にはEntry Fusion Complex（EFC）と呼ばれる複合体があり、これが宿主細胞への侵入を促進します。細胞内に侵入したウイルスは、まず初期の遺伝子を発現させ、宿主細胞が持つ抗ウイルス防御機構を無効化するタンパク質などを放出します。オルソポックスウイルスであるエムポックスウイルスは、特徴的に宿主細胞の細胞質内に「ウイルス工場」と呼ばれる領域を形成して増殖を行います。この「工場」は宿主細胞の粗面小胞体由来の膜構造から作られ、ウイルスのmRNAの転写と翻訳、DNAの複製、そして新たなウイルス粒子の組み立てが全てここで行われます。転写にはウイルス自身が持つ酵素が使われますが、翻訳には宿主細胞のリボソームが利用されます。「工場」内では、新しいウイルス粒子の構造タンパク質とともに、小胞体膜を分解するタンパク質も合成されます。分解された膜から生じる脂質二重層が、複製されたウイルスのゲノムを取り込み、新しいウイルス粒子が形成されていきます。組み立てられた成熟ウイルス粒子は、多くの場合細胞内に留まりますが、一部はゴルジ体やエンドソームの経路を通って細胞外へ放出される「細胞外ウイルス（EV）」となります。EVの形成にはGARP複合体の一部であるVPS52やVPS54などのタンパク質が必要で、この細胞外への放出経路は、ウイルスが細胞間を移動したり、より広範囲に拡散したりするために重要な役割を果たします。
エムポックスウイルスは、主に動物からヒトへ、そしてヒトからヒトへと感染が広がります。
動物からヒトへの感染は、感染した動物（生きた状態でも死んだ状態でも）の血液、体液、皮膚の病変部、粘膜などへの直接的な接触によって起こります。このウイルスはアフリカが起源と考えられており、アフリカではリス、サバンナアフリカオニネズミ、ヤマネ、サルなど、多様な動物からウイルスが検出されています。自然界での主要な保有宿主はまだ完全に特定されていませんが、齧歯類が最も可能性が高いと考えられています。感染した動物の肉やその他の産物を十分に加熱せずに摂取することも、感染のリスクとなり得ます。
ヒトからヒトへの感染は、主に感染者の気道分泌物や皮膚の病変部に直接触れること、あるいはこれらの物質が付着した表面に触れることによって起こります。また、飛沫による感染も起こり得ますが、これには比較的長時間の対面接触が必要とされています。妊婦が感染した場合、ウイルスが胎盤を介して胎児に感染する、いわゆる垂直感染の可能性もあります。特に2022年以降の世界的な流行においては、米国などでは男性間の性行為を介した感染が多数報告されました。エムポックスの実効再生産数は、流行状況によって変動しますが、例えば米国では1.55程度と推定されており、これは感染者一人が平均して1.55人にウイルスを広げる可能性があることを示しています。
感染から症状が現れるまでの潜伏期間は通常6日から13日ですが、5日から21日の範囲で発症することもあります。発疹が出現する数日前から、リンパ節の腫れ、筋肉痛、頭痛、発熱といった風邪のような前駆症状が現れることがあります。
エムポックスウイルスを含むポックスウイルスは、宿主が持つ自然免疫系および獲得免疫系から逃れるための洗練されたメカニズムを進化させてきました。例えば、ヒトの線維芽細胞に感染させた実験では、細胞には明らかに病変が見られるにもかかわらず、宿主細胞の遺伝子発現はあまり変化せず、細胞が産生するインターフェロンだけではウイルスの増殖を十分に抑制できないことが確認されています。エムポックスウイルスのゲノムには、インターロイキン-1β（IL-1β）という炎症性サイトカインの受容体への結合を妨害するタンパク質をコードする遺伝子（BR-209）が存在します。また、MOPICEと呼ばれるウイルスの補体制御因子は、宿主の補体システムによるウイルスの不活化や、食細胞による取り込みを促進するオプソニン化を防ぎ、ウイルス粒子が破壊されたり、食細胞に貪食されたりするのを回避します。
さらに、エムポックスウイルスは、感染した細胞が自滅するアポトーシスという細胞死の経路を標的にし、細胞がアポトーシスを起こさないようにすることができますが、その具体的な分子メカニズムについては現在も研究が進められています。また、OMCPと呼ばれるタンパク質を産生し、これは宿主細胞のMHCクラスI分子に類似した構造を持ち、NKG2Dという受容体に結合することで、T細胞やNK細胞といった細胞傷害性免疫細胞による攻撃から逃れることを可能にします。他にも、ウイルスは宿主細胞の細胞傷害活性を抑制する複数のタンパク質を作り出しています。エムポックスウイルスは他の多くのウイルスに比べて粒子サイズが大きいため、宿主の免疫系から逃れることが生存において特に重要であり、CD4+およびCD8+T細胞による抗ウイルス応答から逃れるために、MHC分子を介した経路を含む多様な回避戦略を発達させてきました。
エムポックスウイルスは、遺伝的な特徴と地理的な分布に基づいて、クレードIとクレードIIという二つの主要な系統群に分類されます。世界保健機関（WHO）は、これらの主要なクレードをローマ数字（I、II）で示し、さらに細分化された系統群（サブクレード）をラテン小文字（例えば、クレードIIa、IIbなど）で表記する方式を採用しています。
クレードIとクレードIIのウイルスゲノムを比較すると、タンパク質をコードする領域においては、転写調節配列に大きな違いがない170種類の共通タンパク質（オルソログ）が存在します。病原性に関わるとされる56種類の遺伝子のうち、53種類は両方のクレードに共通していますが、これらの遺伝子を含む領域にはヌクレオチドレベルでの変化が確認されています。これらの変化には、アミノ酸配列に影響しないサイレント変異や、アミノ酸を変えるものの機能に大きな影響を与えにくい保存的変異、そしてアミノ酸の種類を変え機能に影響を与える可能性のある非保存的変異が含まれます。
両クレード間には病原性（ビルレンス）に違いがあり、クレードIのウイルスはヒトからヒトへの感染性がより高く、特にワクチンを接種していない人における致死率が高いことが報告されています。一方、クレードIIはこれまでヒト間での伝染性が比較的低いと考えられていましたが、2022年に世界的に拡大したエムポックスの大流行は、このクレードIIのウイルスによって引き起こされました。これは、ウイルスの適応や新たな伝播経路の関与を示唆しています。
エムポックスウイルスは、野生のサルを含む多様な動物が保有しています。このウイルスが初めて確認されたのは1958年、デンマークのコペンハーゲンで実験用に飼育されていたカニクイザルからでした。この発見にちなんで「monkeypox virus」と命名されましたが、自然界での主な保有宿主はサルではなく、齧歯類である可能性が最も高いと考えられています。例えば、2003年にアメリカ合衆国で発生したエムポックスのアウトブレイクは、ガーナから輸入されたアフリカオニネズミを介して感染したプレーリードッグが原因でした。
エムポックスウイルスは、主に中央アフリカおよび西アフリカの熱帯雨林地域に自然に存在しています。サルで発見された後、1970年にはコンゴ民主共和国で初めてヒトへの感染症例が報告されました。1970年から1986年にかけて、アフリカではヒトで400例を超える感染症例が確認されています。これらの地域では、感染した動物やその体液との接触が主な感染経路となり、ヒトからヒトへの二次感染を伴う小規模なアウトブレイクが定期的に発生していました。アフリカ以外で初めてヒトへのアウトブレイクが報告されたのは、2003年のアメリカ合衆国中西部（イリノイ州、インディアナ州、ウィスコンシン州など）で、ニュージャージー州でも1件発生しました。その後も散発的な輸入症例は確認されていましたが、2017年にはナイジェリアで比較的規模の大きいアウトブレイクが発生しました。そして、2022年にはクレードIIのウイルスによって、世界的に前例のない規模の大流行が発生し、世界中で感染者が確認されました。この2022年の流行は、従来の感染経路に加え、ヒトからヒトへの、特に性行為を介した伝播が大きく関与していることが示唆されています。
ウイルス分類と系統
エムポックスウイルスは、その病原性から世界保健機関（WHO）によって、公衆衛生上の緊急事態を引き起こす可能性のある病原体の一つとしてリストアップされています。このウイルスには、地理的な違いに基づいて主に二つの主要な系統群、すなわちクレードが存在します。一つは中央アフリカ、特にコンゴ盆地地域に多いクレードI、もう一つは西アフリカ地域に由来するクレードIIです。クレードIは、クレードIIと比較して病原性（ビルレンス）が高く、感染したヒトにおける致死率が高い傾向があります。クレードIの実効再生産数は0.6から1程度と推定されています。エムポックスウイルスのゲノムは、全体として天然痘ウイルスと約96.3%の配列同一性を示しますが、病原性や感染可能な宿主の範囲に関わる特定の遺伝子領域には大きな違いが見られます。遺伝子解析の結果からは、エムポックスウイルスが天然痘ウイルスから直接派生したものではないことが示されています。
ウイルスの構造とゲノム特性
エムポックスウイルスの粒子（ビリオン）は、他のポックスウイルスと同様に、リポタンパク質性の外膜を持つ特徴的な楕円体形をしています。この外膜は、ウイルスが内部に保持するDNAゲノム、転写に必要な酵素、その他の因子を物理的に保護する役割を担っています。多くのDNAウイルスが宿主細胞の核内で遺伝子の発現と複製を行うのに対し、エムポックスウイルスは自身のゲノムにコードされた多数のタンパク質を活用することで、宿主細胞の細胞質内だけで増殖を完結させることができます。ウイルスのDNAゲノムは約197キロ塩基対で、線状の二本鎖構造ですが、その両端は共有結合によって閉じられたヘアピン型をしており、自由な末端はありません。ビリオンの内部には「コア」と呼ばれる構造があり、ここにゲノムDNAと、ウイルスの増殖初期に必要な酵素などが収められています。ゲノムの中心部には、ウイルスの複製や粒子の組み立てといった生命維持に不可欠な機能に関わる遺伝子が集中しており、ゲノム周辺部には、宿主細胞への侵入や免疫応答からの回避に関わる表面タンパク質やその他の因子をコードする遺伝子が配置されています。ウイルスのコーディング領域全体は比較的よく保存されていますが、ゲノムの両端に位置する逆向き反復配列は遺伝的な多様性が高い部分です。エムポックスウイルスは他の一般的なウイルスと比較して粒子サイズが非常に大きいため、宿主細胞間の連絡路であるギャップジャンクションを通るのが難しかったり、迅速な増殖による免疫回避が困難であったりといった特性も持ち合わせます。こうした課題を克服し、宿主の免疫系から逃れるため、エムポックスウイルスを含むオルソポックスウイルスは、宿主の免疫応答を調節する様々なタンパク質を進化させてきました。宿主細胞への侵入を助ける表面タンパク質も複数あり、例えば11-12回膜貫通タンパク質が細胞表面のグリコサミノグリカンなどへの結合を介して細胞への融合に関与すると考えられています。DNAウイルスであるため、インフルエンザウイルスやSARS-CoV-2のようなRNAウイルスに比べて変異する頻度は低い傾向にあります。
複製プロセスとライフサイクル
エムポックスウイルスの成熟した粒子は、表面に存在するタンパク質を介して宿主細胞の表面に付着します。細胞への侵入は、一般的には中性pHでの細胞膜との融合によって起こりますが、場合によっては低pHに依存したエンドサイトーシス経路も利用されます。ウイルス粒子にはEntry Fusion Complex（EFC）と呼ばれる複合体があり、これが宿主細胞への侵入を促進します。細胞内に侵入したウイルスは、まず初期の遺伝子を発現させ、宿主細胞が持つ抗ウイルス防御機構を無効化するタンパク質などを放出します。オルソポックスウイルスであるエムポックスウイルスは、特徴的に宿主細胞の細胞質内に「ウイルス工場」と呼ばれる領域を形成して増殖を行います。この「工場」は宿主細胞の粗面小胞体由来の膜構造から作られ、ウイルスのmRNAの転写と翻訳、DNAの複製、そして新たなウイルス粒子の組み立てが全てここで行われます。転写にはウイルス自身が持つ酵素が使われますが、翻訳には宿主細胞のリボソームが利用されます。「工場」内では、新しいウイルス粒子の構造タンパク質とともに、小胞体膜を分解するタンパク質も合成されます。分解された膜から生じる脂質二重層が、複製されたウイルスのゲノムを取り込み、新しいウイルス粒子が形成されていきます。組み立てられた成熟ウイルス粒子は、多くの場合細胞内に留まりますが、一部はゴルジ体やエンドソームの経路を通って細胞外へ放出される「細胞外ウイルス（EV）」となります。EVの形成にはGARP複合体の一部であるVPS52やVPS54などのタンパク質が必要で、この細胞外への放出経路は、ウイルスが細胞間を移動したり、より広範囲に拡散したりするために重要な役割を果たします。
感染経路と伝播
エムポックスウイルスは、主に動物からヒトへ、そしてヒトからヒトへと感染が広がります。
動物からヒトへの感染は、感染した動物（生きた状態でも死んだ状態でも）の血液、体液、皮膚の病変部、粘膜などへの直接的な接触によって起こります。このウイルスはアフリカが起源と考えられており、アフリカではリス、サバンナアフリカオニネズミ、ヤマネ、サルなど、多様な動物からウイルスが検出されています。自然界での主要な保有宿主はまだ完全に特定されていませんが、齧歯類が最も可能性が高いと考えられています。感染した動物の肉やその他の産物を十分に加熱せずに摂取することも、感染のリスクとなり得ます。
ヒトからヒトへの感染は、主に感染者の気道分泌物や皮膚の病変部に直接触れること、あるいはこれらの物質が付着した表面に触れることによって起こります。また、飛沫による感染も起こり得ますが、これには比較的長時間の対面接触が必要とされています。妊婦が感染した場合、ウイルスが胎盤を介して胎児に感染する、いわゆる垂直感染の可能性もあります。特に2022年以降の世界的な流行においては、米国などでは男性間の性行為を介した感染が多数報告されました。エムポックスの実効再生産数は、流行状況によって変動しますが、例えば米国では1.55程度と推定されており、これは感染者一人が平均して1.55人にウイルスを広げる可能性があることを示しています。
感染から症状が現れるまでの潜伏期間は通常6日から13日ですが、5日から21日の範囲で発症することもあります。発疹が出現する数日前から、リンパ節の腫れ、筋肉痛、頭痛、発熱といった風邪のような前駆症状が現れることがあります。
宿主免疫系からの回避メカニズム
エムポックスウイルスを含むポックスウイルスは、宿主が持つ自然免疫系および獲得免疫系から逃れるための洗練されたメカニズムを進化させてきました。例えば、ヒトの線維芽細胞に感染させた実験では、細胞には明らかに病変が見られるにもかかわらず、宿主細胞の遺伝子発現はあまり変化せず、細胞が産生するインターフェロンだけではウイルスの増殖を十分に抑制できないことが確認されています。エムポックスウイルスのゲノムには、インターロイキン-1β（IL-1β）という炎症性サイトカインの受容体への結合を妨害するタンパク質をコードする遺伝子（BR-209）が存在します。また、MOPICEと呼ばれるウイルスの補体制御因子は、宿主の補体システムによるウイルスの不活化や、食細胞による取り込みを促進するオプソニン化を防ぎ、ウイルス粒子が破壊されたり、食細胞に貪食されたりするのを回避します。
さらに、エムポックスウイルスは、感染した細胞が自滅するアポトーシスという細胞死の経路を標的にし、細胞がアポトーシスを起こさないようにすることができますが、その具体的な分子メカニズムについては現在も研究が進められています。また、OMCPと呼ばれるタンパク質を産生し、これは宿主細胞のMHCクラスI分子に類似した構造を持ち、NKG2Dという受容体に結合することで、T細胞やNK細胞といった細胞傷害性免疫細胞による攻撃から逃れることを可能にします。他にも、ウイルスは宿主細胞の細胞傷害活性を抑制する複数のタンパク質を作り出しています。エムポックスウイルスは他の多くのウイルスに比べて粒子サイズが大きいため、宿主の免疫系から逃れることが生存において特に重要であり、CD4+およびCD8+T細胞による抗ウイルス応答から逃れるために、MHC分子を介した経路を含む多様な回避戦略を発達させてきました。
変異株とクレードの詳細
エムポックスウイルスは、遺伝的な特徴と地理的な分布に基づいて、クレードIとクレードIIという二つの主要な系統群に分類されます。世界保健機関（WHO）は、これらの主要なクレードをローマ数字（I、II）で示し、さらに細分化された系統群（サブクレード）をラテン小文字（例えば、クレードIIa、IIbなど）で表記する方式を採用しています。
クレードIとクレードIIのウイルスゲノムを比較すると、タンパク質をコードする領域においては、転写調節配列に大きな違いがない170種類の共通タンパク質（オルソログ）が存在します。病原性に関わるとされる56種類の遺伝子のうち、53種類は両方のクレードに共通していますが、これらの遺伝子を含む領域にはヌクレオチドレベルでの変化が確認されています。これらの変化には、アミノ酸配列に影響しないサイレント変異や、アミノ酸を変えるものの機能に大きな影響を与えにくい保存的変異、そしてアミノ酸の種類を変え機能に影響を与える可能性のある非保存的変異が含まれます。
両クレード間には病原性（ビルレンス）に違いがあり、クレードIのウイルスはヒトからヒトへの感染性がより高く、特にワクチンを接種していない人における致死率が高いことが報告されています。一方、クレードIIはこれまでヒト間での伝染性が比較的低いと考えられていましたが、2022年に世界的に拡大したエムポックスの大流行は、このクレードIIのウイルスによって引き起こされました。これは、ウイルスの適応や新たな伝播経路の関与を示唆しています。
分布と歴史的な経緯
エムポックスウイルスは、野生のサルを含む多様な動物が保有しています。このウイルスが初めて確認されたのは1958年、デンマークのコペンハーゲンで実験用に飼育されていたカニクイザルからでした。この発見にちなんで「monkeypox virus」と命名されましたが、自然界での主な保有宿主はサルではなく、齧歯類である可能性が最も高いと考えられています。例えば、2003年にアメリカ合衆国で発生したエムポックスのアウトブレイクは、ガーナから輸入されたアフリカオニネズミを介して感染したプレーリードッグが原因でした。
エムポックスウイルスは、主に中央アフリカおよび西アフリカの熱帯雨林地域に自然に存在しています。サルで発見された後、1970年にはコンゴ民主共和国で初めてヒトへの感染症例が報告されました。1970年から1986年にかけて、アフリカではヒトで400例を超える感染症例が確認されています。これらの地域では、感染した動物やその体液との接触が主な感染経路となり、ヒトからヒトへの二次感染を伴う小規模なアウトブレイクが定期的に発生していました。アフリカ以外で初めてヒトへのアウトブレイクが報告されたのは、2003年のアメリカ合衆国中西部（イリノイ州、インディアナ州、ウィスコンシン州など）で、ニュージャージー州でも1件発生しました。その後も散発的な輸入症例は確認されていましたが、2017年にはナイジェリアで比較的規模の大きいアウトブレイクが発生しました。そして、2022年にはクレードIIのウイルスによって、世界的に前例のない規模の大流行が発生し、世界中で感染者が確認されました。この2022年の流行は、従来の感染経路に加え、ヒトからヒトへの、特に性行為を介した伝播が大きく関与していることが示唆されています。
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