カベオラ

カベオラとは

カベオラ（caveolae）は、ラテン語で「小さな洞窟」を意味し、細胞膜に存在する直径50-100nmほどの微小な陥入構造です。特に内皮細胞、脂肪細胞、胚の脊索細胞といった様々な細胞種に存在します。この構造は、脂質ラフトと呼ばれる特殊な細胞膜領域の一種であり、細胞機能において重要な役割を担っています。1955年に山田英智によって発見されました。

カベオラはフラスコのような形状をしており、コレステロールやスフィンゴ脂質などの脂質に加え、多様なタンパク質を含んでいます。これらの成分が複合的に作用し、シグナル伝達、機械的刺激の感知、エンドサイトーシス、そして病原体の侵入など、多彩な細胞プロセスに関与しています。

カベオラの構成要素

カベオリン

カベオラの形成と維持に不可欠なタンパク質がカベオリンです。哺乳類細胞にはCav1、Cav2、Cav3の3種類のアイソフォームが存在します。これらのタンパク質は、細胞質側のN末端、膜貫通ドメイン、細胞質側のC末端という共通のトポロジーを持ち、細胞膜に埋め込まれています。

カベオリンは単量体として合成された後、ゴルジ体を経由して細胞膜へ輸送されます。細胞膜において、カベオリンは脂質ラフトと結合し、14-16分子からなるオリゴマーを形成します。このオリゴマーがカベオラの形成を促進します。カベオリンの存在は、細胞膜の局所的な構造変化を引き起こし、陥入構造の形成に貢献します。

Cavin

2000年代後半には、カベオラの構造を制御する重要なタンパク質ファミリーであるCavinが発見されました。Cavinファミリーは、Cavin1（PTRF）、Cavin2（SDPR）、Cavin3（SRBC）、Cavin4（MURC）から構成されます。特にCavin1は、多くの組織でカベオラ形成の主要な調節因子として機能します。Cavin1の発現だけで、カベオラを欠く細胞でもカベオラを形成させることが可能です。Cavin4は、Cav3と同様に筋肉細胞に特異的に発現します。

カベオラのエンドサイトーシス

カベオラは、細胞膜からの物質の取り込み（エンドサイトーシス）を行う場所としても機能します。カベオラのエンドサイトーシスは、クラスリン非依存的かつ脂質ラフト依存的な経路であり、細胞膜にカベオリンが豊富に集積することで開始します。

コレステロール濃度の増加やカベオリンの足場ドメインの細胞膜への挿入が、カベオラの陥入を拡大させ、エンドサイトーシス小胞を形成します。この小胞の細胞膜からの切り離しは、ダイナミン2というGTPアーゼによって媒介されます。

放出されたカベオラ小胞は、初期エンドソームやカベオソームと融合します。カベオソームは中性のpHを持つ特殊なエンドソーム区画で、初期エンドソームのマーカーは存在しません。しかし、カベオラエンドサイトーシスによって取り込まれた分子を含んでいます。このタイプのエンドサイトーシスは、アルブミンのトランスサイトーシスやインスリン受容体のインターナリゼーションなどに利用されます。

その他の役割

機械的ストレスからの保護

カベオラは、骨格筋、内皮細胞、脊索細胞など様々な組織で、細胞を機械的ストレスから保護する役割も果たしています。

病原体の侵入

カベオラは、一部の病原体が細胞内に侵入する際に利用されます。この経路を利用することで、病原体はリソソームによる分解を回避できます。特に、SV40やポリオーマウイルスなどのウイルス、大腸菌や緑膿菌、ポルフィロモナス・ジンジバリスなどの細菌が、この経路を利用して細胞内に侵入することが知られています。

シグナル伝達

カベオラは、細胞シグナル伝達にも関与しています。カベオリンは、足場ドメインを介してeNOSなどのシグナル伝達分子と結合し、その活性を調節します。また、カベオラはカルシウムシグナルやイオンチャネルの調節にも関与しています。

脂質調節

脂肪細胞では、カベオリンCav1が高レベルで発現しており、コレステロール、脂肪酸、脂肪滴と結合し、その調節に関わっています。

機械受容器

カベオラは、様々な細胞種で機械受容器としても機能します。例えば、内皮細胞では、カベオラは血流の変化を感知します。血流刺激への慢性的な曝露は、細胞膜でのCav1の増加、リン酸化、eNOSシグナル伝達酵素の活性化を引き起こし、血管のリモデリングを誘導します。また、平滑筋細胞では、Cav1は細胞周期の進行の引き金となる細胞の伸張を感知する役割を担っています。

カベオラの阻害剤

フィリピンIII、ゲニステイン、ナイスタチンは、カベオラ経路を阻害する物質として知られています。

まとめ

カベオラは、細胞膜に存在する微小な構造体でありながら、エンドサイトーシス、シグナル伝達、機械的ストレスへの応答、病原体の侵入など、多岐にわたる細胞機能に関わる重要な役割を担っています。これらの多様な機能は、カベオラを構成するタンパク質や脂質の複合的な相互作用によって実現されており、細胞生物学における興味深い研究対象となっています。

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