スティッフパーソン症候群

スティッフパーソン症候群（SPS）

スティッフパーソン症候群（Stiff-Person Syndrome: SPS）は、極めてまれな進行性の神経疾患であり、自己免疫疾患の一種です。筋肉を弛緩させる神経系の機能不全により、体の硬直や痛みを伴う筋痙攣が生じ、音や接触といった感覚刺激によって症状が誘発・悪化するのが特徴です。

概要

本来、体を動かす際に交互に働く主動筋と拮抗筋が、力を緩めることができずに同時に収縮し続けることで、筋肉の硬直や痙攣、ミオクローヌスを引き起こします。また、感覚や刺激に対する過敏な反応が見られ、大きな音や体の接触、急な環境変化などが症状を悪化させます。これらの症状は、中枢神経における抑制性神経伝達（GABA作動性、グリシン作動性）の低下によって引き起こされると考えられています。

この神経伝達の低下は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD）やアンフィフィジン、ゲフィリン、グリシン受容体など、GABAやグリシンに関連する体内物質が自己免疫によって失われることが原因とされています。

歴史

1956年、メイヨークリニックのMoerschとWoltmanによって初めて報告されました。

種類

初期に報告されたSPS（古典的SPS）は、体幹の硬直を主な症状とします。その後、異なる臨床症状を特徴とするSPSの亜型がいくつか報告され、これらをSPSプラス症候群とする考え方が提唱されました。SPSプラス症候群には、以下の3つのタイプが含まれます。

筋硬直を伴う進行性脳脊髄炎 (PER)
筋反射性スティッフマン症候群
四肢・脚部を主部位とするSLS

各タイプの詳細

古典的SPS: 数年単位で慢性的に進行し、主に体幹（胸、腹部、腰、背中）に筋硬直や痙攣が発生します。症状は徐々に近位四肢（太ももや二の腕）にも広がり、最終的には全身に及ぶことがあります。長期にわたるSPSでは、PERMの症状（突然死、脳幹障害）が現れることもあります。
筋硬直を伴う進行性脳脊髄炎 (PER): 全身に症状が現れ、数週間から数ヶ月で急速に悪化し、突然死を引き起こすこともあります。脳幹障害（眼球運動障害、難聴、構音・嚥下障害など）や長経路徴候が顕著に現れ、典型的なSPSとは区別されます。ただし、長期のSPSではPERM様の症状が見られることもあります。
筋反射性スティッフマン症候群: ミオクローヌス反射を伴うSPSです。この反射は脳幹症状と考えられますが、PERとは異なり、長経路障害は見られません。この病気については、PERと同じ病気とする文献もあれば、ミオクローヌス反射を古典的SPSの症状の一つとして、SPSの亜型として扱わない文献もあります。
四肢硬直症候群、脚部硬直症候群(SLS): 障害部位が一部の四肢（腕、脚）に限定される限局性のSPSです。全身に進行することは少ないとされていましたが、現在では典型的SPSに進行する前段階とも考えられています。ミオクローヌス反射は見られません。

合併症

主な合併症として、自己免疫疾患や傍腫瘍症候群があります。

自己免疫疾患

SPSでは、様々な自己免疫疾患や自己抗体が現れます。抗GAD抗体陽性のSPSで最も多いのが1型糖尿病で、最大35%という報告もあります。その他、甲状腺疾患（橋本病、バセドウ病）、悪性貧血、白斑などの併発例も多く見られます。また、重症筋無力症や多発性硬化症などの併発例も報告されています。

神経性症状

SPSでは、運動失調（10%）、てんかん（5-10%）、眼球運動障害、単一恐怖・不安症などの神経性症状を併発することがあります。

原因

SPSは自己免疫疾患と考えられており、いくつかの自己抗体が原因物質とされています。しかし、抗体が検出されない症例も存在します。特に重要な自己抗体としては、グルタミン酸デカルボキシラーゼ（GAD）に対する抗GAD抗体や、抗アンフィフィジン抗体が挙げられます。

自己抗体

SPSの症状に関連すると考えられる抗体には、抗GAD抗体、抗アンフィフィジン抗体、抗ゲフィリン抗体、抗GABARAP抗体、抗GLRA1抗体などがあります。抗GAD抗体は患者の60〜85%に見られ、抗アンフィフィジン抗体は数%で発見されます。抗GABARAP抗体はSPSの新たなマーカーとして注目されており、患者の65%で検出されるとの報告があります。抗ゲフィリン抗体は腫瘍随伴性SPSの1例、抗GLRA1抗体はPERMの1例で確認された後、複数のSPS患者からも検出されるようになりました。

腫瘍随伴性

腫瘍の発生に伴いSPSを併発することがあり、これを傍腫瘍症候群と呼びます。この場合、抗アンフィフィジン抗体が高い割合で検出されます。抗アンフィフィジン抗体陽性の場合、SPSの症状は首や腕回りに強く現れることが多いです。主な関連腫瘍として、乳がん、胸腺腫、ホジキンリンパ腫、肺がんなどが挙げられます。

症状

典型的なSPSは体幹周囲の筋肉を主な部位としますが、全身性、特定部位に顕著な症状など、症状は多岐にわたります。各部位の筋肉では、硬直、固縮、痙攣、ミオクローヌスなどが発生します。

傍脊柱筋の強直による、体の弓なり（過前弯症、脊柱前弯過度）
全身の筋硬直（板状、蝋人形状、「スズの兵隊」）
全身の痙攣、ミオクローヌス（筋間代）
表情筋の硬直による、表情の減少
咽頭喉頭筋の硬直による、嚥下障害、構音障害
胸部硬直による、呼吸困難
腰部、脚部の硬直による歩行困難、転倒
* 腕や足の強直、痙攣

また、発作性の自律神経障害として、一時的な異常高熱、発汗、頻呼吸、心搏急速、瞳孔拡大、高血圧が起こる場合があります。

診断

以下の4点が診断基準として提唱されています。

1. 四肢と軸（体幹）筋の筋固縮（腹部・胸腰部の傍脊柱筋で顕著）- 体の回転と屈曲が困難になる
2. 作動筋と拮抗筋の継続共同短縮（臨床的・電気生理学的に追認される）
3. 予想外の音、触覚型の刺激、感情的な動揺により促進される不規則な痙攣
4. 硬直と固縮を症状とする、他の神経性疾患の不在

その他、抗GAD65抗体・抗アンフィフィジン抗体などの自己抗体の検出が診断の一助となります。以前は、ジアゼパムによる症状の改善が診断基準の一つでしたが、陰性率が高いため、現在では推奨されていません。

検査

診断を補助する検査として、表面筋電図による測定と自己抗体検査があります。

治療

根治的な治療法はなく、基本的に対症療法となります。日常的な服用の内服治療と、免疫状態を改善する免疫治療が行われます。傍腫瘍症候群の場合は、腫瘍の除去が試みられます。

内服治療

筋肉を一時的に弛緩させる薬として、ジアゼパムやバクロフェンなどのGABA作動薬が用いられます。これらの薬剤は通常経口投与されますが、特殊な治療法として、体内のポンプで持続的にバクロフェンを投与するITB療法（バクロフェン髄注療法）も行われることがあります。

免疫治療

主な治療法として、免疫グロブリン療法 (IVIg) 、アフェレーシス療法（血漿交換、免疫吸着）、免疫抑制療法（ステロイド、免疫抑制剤の投与）があります。リツキシマブを使用し、改善した症例も報告されていますが、NINDSによる第2相臨床試験では明確な効果は認められなかったと発表されており、その効果についてはまだ不透明です。

診療科

神経内科

もう一度検索