セツキシマブ

セツキシマブ（Cetuximab）

セツキシマブは、がん治療に用いられる分子標的薬の一つであり、特に細胞表面に存在する上皮成長因子受容体（EGFR）に特異的に結合し、その働きを阻害するモノクローナル抗体です。IgG1に属するヒトとマウスのキメラ型抗体であり、主に点滴静注によって投与されます。商品名は「アービタックス」（Erbitux）として知られ、開発段階ではIMC-C225とも呼ばれていました。米国イムクローン・システムズ社によって開発・製造され、日本ではメルクバイオファーマ株式会社が販売しています。

現在、セツキシマブは、RAS遺伝子に変異がない（野生型）の転移性大腸癌や、頭頸部癌に対する治療薬として、日本を含む多くの国や地域（米国食品医薬品局（FDA）、欧州医薬品庁（EMA）など）で承認されています。

重要な副作用の一つに皮膚の発疹がありますが、興味深いことに、この発疹の重症度（グレード）と患者さんの生存期間との間には関連性が示されています。大腸癌患者を対象としたデータでは、発疹が見られない場合の全生存期間が6ヵ月以上であったのに対し、グレード1の発疹が見られた患者では13ヵ月以上、グレード2以上の発疹が見られた患者では17ヵ月以上と、発疹のグレードが高いほど生存期間が長い傾向が見られました。発疹グレード2以上の患者と発疹なしの患者の死亡リスク比（ハザード比）は0.33であり、統計的にも有意な差が認められています。

歴史

本薬剤の研究は、1980年代初頭にがん治療の新たな戦略として上皮成長因子受容体（EGFR）を標的とすることが提唱されたことに端を発します。これを受けて、EGFRに対するモノクローナル抗体の開発が開始されました。1983年にはセツキシマブが培養したがん細胞やマウスモデルにおいて抗腫瘍効果を示すことが確認され、1990年にはヒトでの臨床試験が開始されました。無作為化比較臨床試験により大腸癌に対する効果が証明された後、2003年12月にスイスで初めて転移性大腸癌治療薬として承認を取得しました。米国では2004年2月にFDAがEGFRを発現する転移性大腸癌に対し承認し、2006年3月には頭頸部癌にも適応が拡大されました。欧州でも2004年6月に承認されています。

日本においては、2008年7月に「EGFR陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」に対する治療薬として承認されました。しかし、その後の臨床試験で、RAS遺伝子の変異の有無が本薬剤の効果を予測する重要な因子であることが明らかになり、2015年には添付文書にRAS遺伝子変異を考慮して適応患者を選択する旨が追記されました。さらに、国内外の研究結果に基づき、EGFR陽性であること自体が効果予測因子ではないことが広く認識されるようになったため、2019年9月には効能・効果から「EGFR陽性」の文言が削除され、「RAS遺伝子野生型の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」へと変更が承認されました。

頭頸部癌に対する承認は、局所進行頭頸部扁平上皮癌に対する放射線療法との併用や、再発・転移頭頸部扁平上皮癌に対する化学療法（白金製剤含む）との併用において、全生存期間や病勢コントロール期間の延長が確認された臨床試験の結果に基づいています。これらの結果を受け、米国や欧州では2006年から2011年にかけて承認され、日本においては2012年12月に「頭頸部癌」に対する治療薬として承認されました。

作用機序

セツキシマブは、細胞表面にあるEGFRのリガンド（EGFRに結合して活性化させる分子）結合部位に、内因性のリガンドである上皮成長因子（EGF）よりも強い親和性で競合的に結合します。これにより、EGFRの活性化や二量体化を阻害し、EGFRからの細胞内へのシグナル伝達を遮断します。また、細胞表面のEGFRを細胞内に取り込ませる（内在化）働きも持ちます。これらの作用によって、がん細胞の増殖、生存、運動、腫瘍内の血管新生、浸潤など、腫瘍の進行に関わる様々な細胞機能を抑制すると考えられています。

さらに、セツキシマブがIgG1クラスの抗体であることから、抗体依存性細胞障害（ADCC）活性による抗腫瘍効果も期待されています。ADCCとは、抗体ががん細胞表面に結合することで、免疫細胞の一種であるナチュラルキラー（NK）細胞などがその抗体のFc受容体を介してがん細胞を認識・標的とし、パーフォリンやグランザイムといった物質を分泌してがん細胞にアポトーシス（プログラム細胞死）を引き起こし、破壊するメカニズムです。in vitroの研究では、セツキシマブがある一定濃度以上でADCC活性を示すことが確認されており、この活性はがん細胞表面のEGFR発現量と関連があると考えられています。

臨床効果

大腸癌: フルオロウラシルやイリノテカンに抵抗性を示すEGFR陽性大腸癌患者に対する単剤療法やイリノテカンとの併用療法で、奏効率の改善や病勢進行までの期間、生存期間の延長が認められました。しかし、KRAS遺伝子の特定の変異（コドン12, 13など）やその他のRAS遺伝子変異が存在する場合、セツキシマブの効果は限定的であることが明らかになっており、治療前の遺伝子検査が重要です。
頭頸部癌: 未治療の局所進行頭頸部扁平上皮癌患者に対して、放射線療法にセツキシマブを併用することで、生存期間や局所制御期間が有意に延長しました。また、再発・転移頭頸部扁平上皮癌患者に対して、プラチナ製剤を含む化学療法にセツキシマブを併用することで、生存期間や無増悪生存期間、奏効率が有意に改善されました。
* 非小細胞肺癌: 過去に治療を受けた進行非小細胞肺癌に対する単剤療法では、限定的な奏効率と病勢制御率にとどまっています。

なお、理由は完全には解明されていませんが、血管新生阻害薬であるベバシズマブとの併用治療は、無再発生存期間および全生存期間中央値を短縮させる可能性が示唆されており、推奨されません。

アレルギー反応に関する注意

セツキシマブの Fab 部分に結合するα-gal（galactose-α-1, 3-galactose）という糖鎖は、牛、羊、豚などの哺乳類肉に豊富に存在するため、牛肉アレルギーを持つ患者さんにセツキシマブを投与すると、重篤なアレルギー反応を引き起こす危険性があります。国内でも死亡例が報告されています。

さらに、マダニの唾液腺にもα-galが存在しており、マダニに咬まれることによってα-galに対する感作が起こり、その結果セツキシマブに対するアレルギー体質を獲得してしまう可能性が示唆されています。特に、マダニが生息する地域に居住している方や、犬を飼育している方（犬に付着したマダニに咬まれる機会が増えるため）でアレルギー発症が多い傾向が見られます。

投与前のα-gal特異的IgE検査（CAP-FEIA法）は、セツキシマブに対するアレルギー反応を高い感度で事前診断できる方法として有効です。血液型との関連も示唆されており、B型やAB型の方での発症は非常に稀であるとの報告もあります。また、子持ちカレイにアレルギーを持つ患者さんがセツキシマブアレルギーを併発することも指摘されています。

これらの情報から、セツキシマブ投与に際しては、過去のアレルギー歴（特に牛肉やマダニ刺咬）や居住環境、α-gal特異的IgE検査の結果などを慎重に評価することが極めて重要です。

使用方法

日本で承認されている一般的な用法・用量は、初回投与時に体表面積あたり400mgを、以降は1週間ごとに体表面積あたり250mgを点滴静注で投与するというものです。ただし、特定の状況下では、承認外使用として隔週投与が審査上認められる事例も報告されています。

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