ニューレキシン

ニューレキシン（英: neurexin、略称: NRXN）は、神経細胞間の接続部分であるシナプスにおいて、細胞同士を結びつける重要な役割を担う細胞接着タンパク質のグループです。主にシナプスを情報伝達の「送信側」となるシナプス前膜に存在し、一本の膜貫通領域を持ちます。細胞の外側にあるドメインは、シナプス間の空間に存在するタンパク質、中でも特にニューロリギンと強く相互作用します。一方、細胞の内側にある細胞質ドメインは、神経伝達物質を含む小胞を放出するプロセス（エキソサイトーシス）に関連するタンパク質と連携します。ニューレキシンとニューロリギンが互いに結びつくことで、二つの神経細胞が連結され、機能的なシナプスが構築されます。このタンパク質は、シナプスを介した信号伝達の仲介役となり、また、特定のシナプスにおける連携相手を選ぶことで、神経ネットワークの性質を形作る上で影響力を持っています。興味深いことに、ニューレキシンは、クロゴケグモの毒に含まれるα-ラトロトキシンという脊椎動物に特異的な毒素の受容体であることが判明しています。α-ラトロトキシンはシナプス前部のニューレキシンに結合し、神経伝達物質の過剰な放出を引き起こします。ヒトにおいて、ニューレキシンをコードする遺伝子の変化は、自閉症スペクトラム障害の他、トゥレット症候群や統合失調症など、様々な認知機能障害との関連が示唆されています。

構造

哺乳類では、ニューレキシンはNRXN1、NRXN2、NRXN3という3つの異なる遺伝子によって作られます。これらの遺伝子はそれぞれ、α型とβ型という異なる型のニューレキシンを生成する、上流と下流に位置するプロモーターによって制御されています。これにより、α-ニューレキシン1～3とβ-ニューレキシン1～3が生じます。さらに、α-ニューレキシンでは5ヶ所、β-ニューレキシンでは2ヶ所で選択的スプライシング（遺伝子情報の一部が選択的に使われる仕組み）が起こるため、結果として2000種類以上もの非常に多様なニューレキシンのバリアントが存在する可能性があります。この多様性が、個々のシナプスの機能的な特異性を決定づけていると考えられています。

ニューレキシンは、ラミニンやスリット、アグリンといった、神経回路の形成やシナプスの組み立てに関わる他のタンパク質と構造的に類似しています。α型とβ型は細胞内のドメインは共通していますが、細胞外のドメインが異なります。長い方のα-ニューレキシンの細胞外ドメインは、LNS（laminin, neurexin, sex-hormone binding globulin）ドメインとEGF（上皮成長因子）様ドメインが交互に繰り返される構造を3つ持っています。α-ニューレキシン1は、ニューロリギンやGABA受容体など、様々な分子と結合できます。短い方のβ-ニューレキシンはLNSドメインを1つだけ持ち、主にニューロリギンの受容体として機能することが知られています。また、β-ニューレキシンは血管の新生にも関与しているという報告もあります。

α型、β型ともに持つ短い細胞内領域の末端（C末端）には、シナプトタグミンという別のタンパク質が結合する部位があります。また、CASKやMintといったタンパク質のPDZドメインも結合します。これらの相互作用は、細胞内のシナプス小胞を、神経伝達物質放出に必要な膜融合に関わるタンパク質と連結させる役割を果たしています。このように、ニューレキシンはシナプス前後の構造が適切に組み立てられる上で中心的な役割を担っています。

シナプス間に突き出すLNSドメインには、機能的に重要な領域が存在します。この領域は、3つのスプライス部位によって形成されるループ構造によって非常に多様性に富んだ表面を持ち、カルシウムイオン（Ca2+）によって囲まれたニューロリギンの結合部位となっています。これにより、化学シナプスの結合部分でニューレキシンとニューロリギンがカルシウム依存的に複合体を形成します。

発現と機能

ニューレキシンは、神経細胞が成長する初期段階では細胞全体に散らばって存在していますが、成熟が進むにつれてシナプス前終末に集まってくることがわかっています。神経細胞以外では、膵臓のインスリンを作るβ細胞にも存在しますが、ここでの機能はまだ明らかになっていません。ニューレキシンとニューロリギンは、互いに情報をやり取りする双方向的なコミュニケーションを行います。この信号のやり取りはシナプス形成を助け、神経ネットワークが変化・再構築される上で重要な要素となります。これらのタンパク質のいずれかを細胞内で過剰に作らせると、シナプスが形成される場所が増えることが確認されており、これはニューレキシンがシナプス形成に機能的な役割を果たしていることを強く示唆しています。逆に、β-ニューレキシンの他の分子との相互作用を阻害すると、興奮性のシナプスも抑制性のシナプスも数が減少します。しかしながら、ニューレキシンが具体的にどのようなメカニズムでシナプス形成を促進するのかは、まだ完全に解明されていません。一つの仮説として、β-ニューレキシンの細胞内領域の末端でアクチンという骨格タンパク質の重合が起こり、シナプス小胞を捕捉、安定化、蓄積させたり、β-ニューレキシンの小さな集まりに足場となるタンパク質が集まることで、さらに多くのβ-ニューレキシンが集められるというフィードフォワード（好循環）のサイクルが働き、シナプスの大きな結合部位が形成されるのではないかと考えられています。

結合パートナー

ニューロリギンとの結合

ニューレキシンとニューロリギンの様々な組み合わせや、それぞれの遺伝子の選択的スプライシングによる多様性は、これら二つの分子間の結合を細かく制御しており、シナプスの種類に応じた特異性を高める役割を果たしています。ニューレキシンは単独でも、シナプスの情報を受け取る側の細胞（シナプス後細胞）にあるニューロリギンを樹状突起（神経細胞の突起）へと誘導することができ、これにより神経伝達物質の受容体や他のシナプス後部のタンパク質が集まってクラスターを形成します。同様に、ニューロリギンもパートナーとなるニューレキシンを引き寄せることで、シナプス前終末の形成を促します。このように、シナプスの形成はこれら両方のタンパク質によって双方向的に開始されるメカニズムを持っています。ニューレキシンとニューロリギンは、グルタミン酸作動性（情報を興奮させる方向）のシナプスとGABA作動性（情報を抑制する方向）のシナプスの両方の形成を調節します。これらの結合が、シナプスからの入力信号のバランスを保ち、興奮性の結合と抑制性の結合の適切な割合を維持することに寄与していると考えられています。

その他の相互作用パートナー

ニューレキシンはニューロリギンだけでなく、様々な分子と結合することが知られています。これらの相互作用も、シナプスの機能にとって重要です。

ジストログリカン: ジストログリカンは、カルシウムイオン（Ca2+）が存在する条件で、α-ニューレキシンの特定のスプライシング部位を持たないLNSドメインに選択的に結合します。マウスを用いた実験では、ジストログリカンがないと長期増強（記憶や学習に関連するシナプスの機能変化）が損なわれる一方で、基本的な信号伝達は正常であることが示されています。また、筋ジストロフィーに似た発生異常も見られます。

ニューレキソフィリン: ニューレキソフィリンもニューレキシンに結合する分子です。これはシナプス間の空間に存在し、膜には結合していません。ニューレキソフィリンの結合はカルシウムイオンに依存せず、α-ニューレキシンの2番目のLNSドメインに特異的に結合します。ニューレキソフィリンを欠損させたマウスでは、驚愕反応の増加や協調運動の障害が見られることから、特定の神経回路において機能的な役割を果たしていることが示唆されています。

ラトロフィリン: ラトロフィリンは、シナプス後膜にある細胞接着性のGタンパク質共役受容体です。この分子を持たないマウスでは、視覚に関わる錐体ニューロンで興奮性シナプスの喪失が起こります。ニューレキシンと結合したラトロフィリンは、入力となる軸索（情報伝達の出力側の突起）をシナプス後部が認識するための分子として機能することが示されています。

セレベリン: セレベリンは、シナプス間の空間に分泌される小さなタンパク質です。シナプス間隙では他のセレベリンと結合して六量体を形成し、この六量体が2つのニューレキシン分子と結合します。セレベリンはシナプス前部のニューレキシンに結合した状態で、シナプス後部にあるGluD1やGluD2といった分子とも結合します。GluD1やGluD2は、神経伝達物質であるグルタミン酸の受容体と似た構造を持ちますが、受容体としてではなく細胞接着分子として機能します。セレベリンは脳内に広く存在しますが、特に小脳での機能が詳しく研究されており、セレベリンが小脳から除去されると、平行線維と呼ばれるシナプスの数が約半分に減少することがわかっています。小脳以外の脳領域での機能はまだ不明です。

LRRTM: LRRTMは、構造的にはニューロリギンと異なりますが、ニューレキシンの同じカルシウム結合性を持つ部分を巡って結合を競合します。LRRTMはAMPA受容体という神経伝達物質受容体にも結合することが知られています。LRRTMが存在しない場合に興奮性信号伝達が失われるのは、このAMPA受容体との相互作用が原因と考えられています。LRRTMはニューレキシンに対して最も高い親和性を示す結合パートナーですが、その機能については未解明な点が多く残されています。

C1ql: C1qlはセレベリンと似た構造を持つ分泌型の小さなタンパク質で、複数個が集まって重合体を形成します。シナプス間の空間に存在し、シナプス前部のニューレキシンに結合するとともに、シナプス後部にある細胞接着型Gタンパク質共役受容体であるBAI3とも結合します。C1qlがない場合、登上線維と呼ばれる特定の神経線維の喪失や、全般的な興奮性信号伝達の低下が引き起こされます。C1qlは、前頭前野、扁桃体、小脳など、脳の様々な領域に広く分布しています。

種分布

α-ニューレキシンのホモログ（構造や機能が似た遺伝子）は、ショウジョウバエや線虫（Caenorhabditis elegans）、ミツバチ、アメフラシなど、いくつかの無脊椎動物でも発見されています。特にキイロショウジョウバエでは、ニューレキシン遺伝子（α型が1種類のみ）が、グルタミン酸を作動神経伝達物質とする神経筋接合部（神経と筋肉のシナプス）の組み立てに重要な役割を果たしており、その働きは脊椎動物のニューレキシンと機能的に類似している可能性が高いです。

シナプスの成熟における役割

ニューレキシンとニューロリギンは、シナプスの成熟を促したり、シナプスの信号伝達の強度を調節したりする上で、積極的に機能することが知られています。これらの遺伝子を欠損させたマウスを用いた研究では、ニューレキシンとニューロリギンの結合が、新しくシナプスを増やすというよりも、既に存在するシナプスの信号伝達能力を高める方向に働くことが示されています。マウスでニューレキシン遺伝子がないと、シナプスの機能は大きく損なわれるものの、シナプスの構造自体には顕著な変化が見られませんでした。この機能の喪失は、特定の電位依存性イオンチャネルが適切に機能しなくなることによるものと考えられています。このことから、ニューロリギンやニューレキシンは、シナプスが形成されるために必須ではない一方で、シナプスが情報を正確に伝えるためには極めて重要であることが分かります。

臨床的意義

近年の研究により、ニューレキシンやニューロリギンをコードする遺伝子が、自閉症スペクトラム障害、統合失調症、知的障害といった様々な認知機能障害と関連づけられています。これらの認知機能障害の根本的なメカニズムの理解は、まだ完全に進んでいません。なぜなら、これらの障害は脳全体の神経回路が広範囲にわたって機能不全に陥るというよりは、特定の神経回路内の一部のシナプスに生じるわずかな変化によって引き起こされる特徴があるためです。このようなシナプスの微細な変化は、どの神経回路で起こるかによって異なる神経症状として現れ、その結果、個別の疾患として分類されている可能性があります。しかし、認知機能障害とこれらの遺伝子の変異との関連性については、さらなる研究が必要であり、議論の余地も残されています。

自閉症

自閉症は、社会的な行動やコミュニケーションにおける質的な偏り（しばしば限定された、反復的な行動パターンを伴う）によって特徴づけられる神経発達上の障害です。自閉症スペクトラム障害（ASD）には、小児期崩壊性障害やアスペルガー症候群、特定不能の広汎性発達障害なども含まれます。ASDと診断された患者のごく一部において、ニューレキシンまたはニューロリギンをコードする遺伝子のいずれかに変異が見られます。ニューレキシンはシナプスの機能と神経細胞間の連結にとって不可欠であり、ニューレキシンが欠損した個体では広範な神経発達に関連した様々な症状が見られます。この事実は、ニューレキシンの欠損がASDを発症するリスクを高める可能性があり、シナプスの機能不全が自閉症の一因となっているという考えを強く支持しています。特に、α-ニューレキシン2（Nrxn2α）を欠損させたマウスを用いた実験では、Nrxn2αがないことがマウスにおける自閉症に関連する行動を引き起こすという因果関係が示されています。

統合失調症

統合失調症は、複数の遺伝的要因や環境要因が発症に関与する精神神経疾患です。NRXN1遺伝子の一部が欠損している場合、統合失調症を発症するリスクが高まることが示されています。神経発達に関する症候群は、しばしばゲノムのマイクロレベルでのコピー数多型（CNV）と呼ばれる、遺伝子の一部が重複したり欠損したりするまれな構造変化を伴うことが知られています。統合失調症患者のゲノム全体を調べる研究からは、このようなまれな構造多型が一つ以上の遺伝子に見られることが示唆されています。ただし、これらの研究から示されるのはあくまで「リスクの上昇」であり、これらの遺伝子変異が認知機能障害を具体的にどのように引き起こすのかという根底にあるメカニズムを明らかにするためには、さらなる詳細な研究が必要です。

知的障害とトゥレット症候群

統合失調症と同様に、NRXN1遺伝子の欠損は知的障害やトゥレット症候群とも関連があることが示されています。NRXN1からNRXN3までの遺伝子は生命維持に必須であり、神経系の発生において重要かつ互いに補完し合う役割を果たしていることがわかっています。トゥレット症候群の一部患者では、ニューレキシン遺伝子が染色体の組み換えによって正常に機能しなくなっているケースが見られます。また、ニューレキシンの結合パートナーであるNLGN4X遺伝子の変異も、幅広い精神神経疾患との関連が報告されており、その変異を持つ母親にも軽度な症状が見られることがあるとされています。

このように、ニューレキシンはシナプスの形成、機能、そして神経ネットワークの多様性を支える基盤となる分子であり、その異常がヒトの複雑な脳機能障害と深く関わっていることが、研究によって徐々に明らかになってきています。

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