ヘパリン起因性血小板減少症

ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）

抗凝固薬として広く用いられるヘパリンの投与によって引き起こされる血小板数の減少を、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）と呼びます。これは単なる血小板の減少にとどまらず、体内で血液が異常に固まる血栓ができやすくなるという、時に深刻な状態につながることがあります。もし血栓症を伴う場合は、HITT（heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis）とも称されます。HITは、ヘパリンに対する免疫反応の結果として、血小板を過剰に活性化する特定の抗体が体内で産生されることによって発生します。

原因と発生メカニズム

HITは、ヘパリンが血小板第4因子（PF4）というタンパク質と結合した際に、これを異物と認識した免疫系が異常な抗体（主にIgG型）を産生することによって起こります。この抗体は通常、ヘパリンが初めて投与されてから5日から14日程度で形成されますが、過去数ヶ月以内にヘパリンの使用経験がある場合は、より早く（時には1日以内）出現することがあります。これらの抗体は、ヘパリンとPF4が結合した複合体と結びつき、さらに血小板表面にある特定の受容体（FcγIIa受容体）にも結合します。この結合が引き金となり、血小板は活性化されて凝固を促す微粒子（マイクロパーティクル）を放出し、血管内での血栓形成が始まります。同時に、抗体に覆われた血小板は脾臓などで分解・除去されるため、血中の血小板数が減少します。ただし、ヘパリンを投与された多くの患者でPF4-ヘパリン抗体が検出されても、実際にHITを発症するのは一部の患者に限られます。これは「氷山現象」として知られています。

症状と徴候

HITにおける血小板数の減少は、一般的に出血のリスクを著しく高めるほどではありません。そのため、多くの患者では血小板減少そのものによる自覚症状はほとんどみられません。HITで最も注意すべき点は、血栓症の発生または悪化です。これには、以前から存在していた血栓が拡大したり、体内の別の場所に新たな血栓ができたりするケースが含まれます。血栓は動脈または静脈のいずれにも発生し、脳卒中や心筋梗塞、下肢の急激な血流障害（動脈血栓症）、あるいは脚や腕の深部静脈血栓症（DVT）、肺塞栓症（PE）などを引き起こす可能性があります。ヘパリンを静脈注射で投与されている患者の一部（約1/4）では、投与開始時に発熱、悪寒、血圧上昇、頻脈、息切れ、胸痛などの全身反応や、皮膚の発疹（紅斑）が見られることもあります。

診断方法

ヘパリン投与中に血小板数が減少した場合、または新規の血栓症が発生・悪化した場合には、HITが強く疑われます。ヘパリン投与を受けている患者では、血小板数を含む血液検査を定期的に行うことが推奨されています。HITの可能性を評価するために、「4Tスコア」と呼ばれる評価システムが広く用いられています。これは、血小板減少の程度と発症時期、血栓症の有無、その他の血小板減少の原因の可能性などを点数化するもので、スコアが低いほどHITの可能性は低く、高いほど可能性が高いと判断されます。スコアが低い場合は安全にヘパリンを継続できることが多いですが、中間または高スコアの場合は、さらに特異的な血液検査が必要です。最初のスクリーニング検査としては、PF4-ヘパリン複合体に対する抗体を検出するELISA法が行われます。ELISAで陽性となった場合は、実際に血小板を活性化する抗体が存在するかを確認するため、セロトニン放出試験（SRA）などの機能的アッセイが行われ、ここで陽性となればHITの診断が確定します。ただし、SRAは実施が難しく、限られた施設でのみ可能です。HITと診断された後、特に深部静脈血栓症の合併が多いことから、定期的なドプラ超音波検査が推奨されることもあります。

治療法

HITと診断された場合、あるいは強く疑われる場合には、直ちにヘパリンの投与を中止することが最も重要です。これは、ヘパリンを継続すると血栓症のリスクがさらに高まるためです。ヘパリン中止後も血栓傾向が続くため、血小板数が回復するまでの間、ヘパリン以外の抗凝固薬による治療が必要となります。代替薬としては、ダナパロイド、フォンダパリヌクス、アルガトロバン、ビバリルジンなどが用いられますが、使用できる薬剤は国や状況によって異なります。広く使用されている経口抗凝固薬であるワルファリンは、HIT患者では血小板数が十分に回復するまで（目安として150 x 10⁹/L以上）使用を控えるべきです。これは、血小板数が少ない状態でワルファリンを使用すると、ワルファリン誘発性皮膚壊死という重篤な合併症のリスクが高まるためです。HITの診断時に既にワルファリンを服用していた場合は、ビタミンK製剤を用いてワルファリンの効果を打ち消す処置が必要になることがあります。また、血小板輸血は血栓症のリスクを高める可能性があるため、通常は推奨されません。

疫学と歴史

ヘパリンを投与された患者の約1〜5%がHITを発症すると推定されており、発症者の約3分の1に血栓症が合併すると報告されています。血管手術を受けた患者では、無症状の抗体保有率が高い傾向があります。リスク要因としては、女性であること、および外科手術、特に心臓手術後のヘパリン投与が挙げられますが、出産前後の投与ではリスクが低いとされています。低分子ヘパリンは未分画ヘパリンに比べてHITの発症頻度が低いことが示唆されています。

ヘパリン自体は1930年代に発見されましたが、ヘパリン投与患者における血栓症の増加が報告されたのは1950年代後半です。この現象が血小板減少を伴うことが認識されたのは1960年代後半、そしてHITとして診断名が確立され、免疫機序が示唆されたのは1970年代に入ってからです。診断法の開発は1980年代に進み、1990年代以降、HIT治療のための多様な非ヘパリン系抗凝固薬が登場しました。かつては免疫性の重症型（2型）と非免疫性の軽症型（1型）に分類されていましたが、現在ではHITという用語は免疫性の2型のみを指すのが一般的です。近年では、特定のCOVID-19ワクチン接種後に、ヘパリン曝露がないにもかかわらずHITに類似した免疫性血栓症（TTS：血小板減少症を伴う血栓症）が発生することが報告されており、HITの病態への理解がさらに深まっています。

もう一度検索