ポルフィリン症

ポルフィリン症とは

ポルフィリン症は、ヒトの体内でヘムを合成する過程（ポルフィリン合成経路とも呼ばれます）に関わる酵素の働きが低下したり失われたりすることによって発症する病気です。これは遺伝子の異常による先天的な原因や、後天的な要因によって引き起こされることがあります。ヘム合成経路が正常に機能しない結果、本来ヘムになるはずの中間代謝物（ポルフィリンやその前駆体）が体内に過剰に生成され、蓄積します。これらの物質は、特に尿や便の中に多量に排出されることが多く、これが診断の重要な手がかりとなります。

「ポルフィリン」という名称は、ギリシャ語で「紫色」を意味する言葉に由来しています。これは、ポルフィリン症の患者さんの中には、尿や便が紫色を帯びることがあるためです。

疾患のタイプと症状

ポルフィリン症は、中間体が主に蓄積する場所によって大きく二つに分類されます。

1. 急性ポルフィリン症（肝性ポルフィリン症）
主に肝臓で中間体が過剰に作られ、神経系に影響を及ぼすタイプです。初期には激しい腹痛や吐き気、筋力の低下、手足のしびれなどの神経症状が現れます。また、癇癪や幻覚、うつ状態、不安、偏執症といった精神症状を伴うこともあります。自律神経にも影響が及び、心臓の不整脈や頻拍が見られることがあります。慢性的な痛みを抱える患者さんもいます。大腸の神経系への影響から、便秘や下痢が頻繁に起こることもあります。

急性ポルフィリン症は、発作が多岐にわたる症状を引き起こす上、比較的稀な病気であるため、診断が難しい場合があります。他の病気と間違われることも少なくありません。診断のためにはポルフィリン関連物質の検査が推奨されます。全身性エリテマトーデスなど、光線過敏症や痛みを特徴とする他の病気も鑑別が必要です。

特に、急性間欠性ポルフィリン症（AIP）、遺伝性コプロポルフィリン症（HCP）、多彩性ポルフィリン症（VP）といった特定の急性ポルフィリン症を持つ患者さんは、肝細胞がんのリスクが生涯にわたって高まることが知られており、定期的な検査が必要です。また、全てのポルフィリン症が遺伝性ではなく、重度の肝臓病が原因で発症し、黄疸などの症状を伴う場合もあります。

2. 皮膚性ポルフィリン症（造血性ポルフィリン症）
主に骨髄など造血器で中間体が作られ、皮膚に症状が現れるタイプです。太陽光に当たると過敏に反応し（光線過敏症）、水疱ができたり、皮膚が壊死したりすることがあります。強いかゆみや腫れを伴うこともあり、額などに発毛が増加することもあります。急性型とは異なり、腹痛を伴うことは少ないのが特徴です。

これらのタイプの一部では、体内に蓄積し尿中に排出されるヘム中間体が、尿の色を変化させることがあります。日光に当たった後に尿が暗赤色やこげ茶色になったり、普段から紫色や赤色の尿が見られたりすることがあります。

偽ポルフィリン症と呼ばれる状態もありますが、これは臨床症状や組織学的な所見はポルフィリン症に似ていますが、血液や尿中のポルフィリン値は正常である点が異なります。特定の薬剤などによって引き起こされることがあります。

発症のメカニズム

ヘムは、血液中のヘモグロビンをはじめ、筋肉中のミオグロビン、酵素であるカタラーゼやペルオキシダーゼ、細胞の呼吸に関わるシトクロム、そして肝臓のシトクロムP450など、体内で重要な役割を果たす多くの分子の主要な構成要素です。

ポルフィリン症では、ヘム合成に関わる酵素が不足しているため、ヘムの生成がうまくいかなくなります。しかし、たいていの場合、酵素の活性が多少低下していても、生命活動に必要な最低限のヘムは合成できます。むしろ、問題となるのは、ヘムへの変換が進まないことで、その手前のポルフィリンやヘム前駆体が体内に過剰に蓄積してしまうことです。これらの蓄積した中間体は、種類によって化学的な性質が異なるため、蓄積する臓器や組織（肝臓や赤血球など）が異なります。この蓄積部位の違いが、急性型と皮膚型のような症状の違いとなって現れます。特に、光線過敏症は、皮膚に蓄積したポルフィリンが太陽光に反応して活性酸素などを発生させ、細胞を傷つけることによって引き起こされます。

ヘム合成経路には8種類の酵素が関わっており、これらの酵素のいずれかに遺伝的な欠陥や機能不全が生じることがポルフィリン症の根本的な原因となります。

例えば、ウロポルフィリノーゲンIIIシンターゼという酵素が正常に機能しない場合、通常であればウロポルフィリノーゲンIIIという形でヘム合成が進むべきところ、ウロポルフィリノーゲンIという異性体が生成・蓄積されてしまいます。このウロポルフィリノーゲンIはヘム合成経路の後半に進めないため、体内に滞留し病気の原因の一つとなります。

診断方法

ポルフィリン症の診断は、血液、尿、大便に含まれるポルフィリンやその前駆体の種類と量を測定する生化学検査によって行われます。

急性ポルフィリン症が疑われる場合、まず尿中のポルフォビリノーゲン濃度を調べることが一般的です。ヘム合成の初期段階の中間体であるポルフォビリノーゲンは、ヘムの生成がうまくいかない場合に増加します。アミノレブリン酸脱水酵素欠乏性ポルフィリン症や遺伝性チロシン血症タイプIといった非常に稀なケースを除けば、急性ポルフィリン症では尿中のポルフォビリノーゲン濃度が著しく上昇することが多いです。なお、水銀やヒ素の中毒によってもポルフィリン代謝に異常が生じることがありますが、この場合のパターンは他のポルフィリン症とは異なり、ウロポルフィリノーゲンやコプロポルフィリノーゲンの前駆体などが顕著に増加するのが特徴です。

注意が必要なのは、ポルフィリン症の症状が現れていない寛解期には、これらの数値が正常値に近い場合があることです。そのため、発作が起きている時や、時期を置いて繰り返し検査を行うことが診断には重要です。また、症状が出ていない遺伝的保因者（特に優性遺伝性の急性肝性ポルフィリン症の約9割）を特定するためには、DNA検査や酵素活性の測定が必要となる場合があります。

ポルフィリン症は稀な疾患であるため、一般の医療機関の検査室では検査に必要な専門知識や設備が十分でないことが多く、検査は専門の委託検査機関に依頼されるのが通常です。検査検体（血液、尿、大便）は、特に尿などでは光に当たると変質しやすいものがあるため、適切な取り扱いが必要です。診断精度を高めるためには、急性発作時に検体を採取すること、そして採取した検体を遮光して冷蔵保存することが非常に重要です。発作時以外や不適切な検体管理では、偽陰性の結果となる可能性があります。

全てのポルフィリン検査が陰性であるにも関わらず症状が疑わしい場合は、偽ポルフィリン症の可能性も考慮し、原因薬剤などを特定するための詳細な検査が必要となります。

また、ポルフィリン症が神経や肝臓などの臓器に影響を及ぼしているかどうかを確認するために、神経伝導検査や肝臓の超音波検査といった追加的な検査が行われることがあります。血液の生化学検査は、肝機能障害や肝細胞がんなど、関連する合併症の有無を調べるのに役立ちます。

動物におけるポルフィリン症

ヒト以外の動物でもポルフィリン症が確認されています。特にウシ、ブタ、ネコで報告があり、ウシでは常染色体劣性遺伝、ブタやネコでは常染色体優性遺伝の形式をとることがあります。

動物のポルフィリン症も、蓄積したポルフィリンが光増感物質として働き、太陽光に反応して組織に障害を与えることで症状が現れます。皮膚の光線過敏症や貧血、腎臓機能の低下（尿毒症）などが主な症状です。特徴的な所見として、ポルフィリンが沈着した歯や尿が、ブラックライト（紫外線）を当てると赤色の蛍光を発することがあり、これが診断の一助となります。治療としては、症状を和らげる対症療法を行うとともに、光線過敏症を避けるために日光に当たらないようにすることが重要です。

文化と歴史的側面

ポルフィリン症の一部タイプ、特に先天性造血性ポルフィリン症の患者さんは、重度の光線過敏症のために昼間の活動を避けて夜間に活動することが多くなります。また、顔色が青白くなったり、歯肉が後退して歯が尖って見えるようになったりする症状が見られることがあります。このような症状や生活様式が、吸血鬼伝説の起源の一つになったのではないかという説が提唱されることがあります。

歴史上の人物では、イギリス国王ジョージ3世が繰り返し経験した精神的な不調や発作が、ポルフィリン症によるものであった可能性が指摘されています。

フィクションの世界でもポルフィリン症が描かれることがあります。例えば、ヴァージニア・ハミルトンの児童文学作品『Sweet Whispers, Brother Rush』では、登場人物の重要な要素としてポルフィリン症が取り上げられています。ただし、作中でアフリカ系アメリカ人特有の病気として描かれていますが、実際には人種による発症率の大きな差はありません。

治療法については、現時点では根本的な治療法は限られており、対症療法や誘発因子の回避、重症型に対する特殊な治療などが中心となります。特に光線過敏症に対しては、徹底的な日光回避が重要です。

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