神経堤

神経堤（しんけいてい）

神経堤とは、脊椎動物の胚発生初期に観察される特有の構造です。この神経堤から多くの細胞が遊離し、全身の様々な場所へと移動しながら分化します。これらの細胞、すなわち神経堤細胞は、頭部の骨格や顔面の軟骨、皮膚の色素細胞（メラノサイト）、自律神経系や末梢神経系の神経細胞およびそれを支える神経膠細胞、さらには副腎髄質にあるホルモン産生細胞など、非常に多岐にわたる種類の細胞や組織を生み出します。

その驚異的な分化能力から、発生学の基本的な分類である外胚葉、中胚葉、内胚葉という三つの胚葉に加えて、「第四の胚葉」と例えられることもあります。神経堤は、一般に胚の背側に位置する神経管が形成される時期に、神経管と周囲の外胚葉組織（あるいは神経襞と呼ばれる構造の縁）との間に一時的に出現します。神経管が閉じていくにつれて、ここに存在する未分化な神経堤細胞は組織から離れ、胚の各部へと活発に移動を開始します。

歴史と名称

神経堤構造が最初に学術的に記述されたのは、1868年のことです。スイスの発生学者であるヴィルヘルム・ヒスは、ニワトリの胚において、神経管の背側にある外胚葉と神経管の間に細胞が列をなしている様子を観察し、「zwischenstrang」（ドイツ語で「中間にあるひも」の意）と名付けました。その後、1950年代頃までは、神経堤に関する研究は主に両生類の胚を用いて進められました。例えば、スウェーデンの発生学者であるスヴェン・ヘルスタディウスは、この分野における総説をまとめています。一方、魚類の研究者であったニュースは、神経堤を「胚期の注目すべき構造」と表現しましたが、その細胞がどこから来るのか、その起源は長い間明らかではありませんでした。

研究が大きく進展したのは1960年代以降です。細胞の追跡が可能なチミジン三重水素化によるラベリング法が開発され、両生類や鳥類の胚を用いた研究で成果が得られました。しかし、この方法には限界があり、より確実な結論を得るためにニワトリとウズラのキメラ胚を作成する手法が導入されました。これにより、神経堤細胞の遊走経路や分化運命が詳細に解析されるようになります。1970年代には、ニコル・ルドワランによる精力的な研究とその成果をまとめた概説書が、この分野の理解を深める上で重要な役割を果たしました。

「神経堤細胞」という名称は、両生類や鳥類の胚で、神経管が形成される時期の外胚葉吻側部（当時「神経堤」と呼ばれていた部位）から細胞が遊走することが明らかになった研究に由来します。ヒトの発生においては、神経堤細胞が遊離するのは神経管の外側縁ですが、同様に「神経堤」という名称が用いられています。これは、ドイツ語の "Neuralleiste" や英語の "neural ridge" を語源としています。

英語の "neural crest" を直訳した「神経冠」という訳語も使われることがあります。この "neural crest" という言葉は、神経管が閉鎖した後、その背側で移動を開始する神経堤細胞の塊が、鳥のトサカ（鶏冠、crest）のように見えることに由来するとされています（ただし、神経管が閉じる前に移動を開始する神経堤細胞も多く存在します）。2008年時点では、研究者や書籍によって「神経堤」と「神経冠」の両方の用語が使用されていましたが、「神経冠」という言葉は、口頭で「しんけいかん」と発音した場合に、「神経管（しんけいかん）」や「神経幹細胞（しんけいかんさいぼう）」と非常に紛らわしく、円滑な意思疎通を妨げる可能性があるため、「神経堤」の方がより適切であるという指摘がなされています。

神経堤の誘導と遊走

神経堤組織へと分化する細胞は、いくつかのシグナル分子によってその運命を方向づけられます。代表的なものとして、骨形成タンパク質（BMP4, BMP7）、Wntタンパク質、線維芽細胞増殖因子（FGF）などがあります。これらのシグナルを受け取った細胞は、Fox3D, RhoB, Slugといった特定のタンパク質を発現するようになり、同時にNカドヘリンのような細胞接着に関わる分子の発現を抑制します。

RhoBタンパク質は、おそらく神経堤細胞が移動する際に必要となる細胞の骨組み（細胞骨格）の変化を伝える役割を担います。Slugタンパク質は、細胞同士を強固に結びつけている密着結合を切断するための因子を活性化させると考えられています。神経堤細胞がどのような細胞になるか、その後の最終的な運命を決定する上で重要な役割を果たすのが、Pax3とZic1という因子です。これらが協調して働くことによって、神経堤細胞のマーカーとして知られるFoxd3などの遺伝子発現が誘導されます。

神経堤細胞が胚の中を移動するためには、細胞の外にある足場となる構造（細胞外マトリックス）との相互作用が不可欠です。インテグリン、フィブロネクチン、ラミニンといった分子がこの過程に関与します。細胞の移動経路は厳密に制御されており、例えばエフリンは、椎板（将来の脊椎骨の一部となる組織）の後方部に発現し、この領域への神経堤細胞の侵入を妨げる抑制性のシグナルとして働きます。これにより、特定の神経堤細胞は椎板の前方を通る腹側の経路を選択して遊走するようになります。逆に、トロンボスポンジンは椎板前方部への遊走を促進する因子として機能します。これらの分子のバランスが崩れたり、間違った場所で発現したりすると、神経堤細胞が本来とは異なる場所で分化・増殖してしまう可能性があります。

神経堤細胞の分類と分化先

神経堤は、発生する部位や分化する細胞の種類によって、いくつかの機能的なグループに分類されます。

頭部神経堤: 頭部神経堤細胞は、顔面や咽頭弓と呼ばれる領域に集まります。ここから、顔の骨格（頭蓋骨の一部、顔面骨）や咽頭弓由来の骨や軟骨が形成されます。頭部神経堤細胞は、神経堤細胞の中で唯一、骨や軟骨を生み出す能力を持っています。その他にも、第5、7、9、10脳神経に含まれる感覚神経の神経節、胸腺や副甲状腺、甲状腺濾胞傍細胞といった内分泌腺の発生を誘導したり、歯の象牙質を作る象牙芽細胞になったりします。また、眼の発生に関与し、角膜や強膜、毛様体筋といった眼の前方部の組織を形成したり、内耳の形成に加わったりもします。

迷走・坐骨神経堤: 迷走神経堤は主に頸部から、坐骨神経堤は尾部から発生します。これらの細胞は、腸管へと遊走し、腸の蠕動運動や血管拡張を制御する副交感神経の神経細胞となります。さらに、腸管の壁の中に移動し、腸管神経系の一部であるアウエルバッハ神経叢やマイスナー神経叢といった神経節を形成します。

体幹部神経堤: 迷走神経堤と坐骨神経堤の間の領域から発生する神経堤を体幹部神経堤と呼びます。これらの細胞は、遊走する経路によって主に二つのグループに分かれます。一つは、胚の背外側へと移動し、皮膚の中に分布する色素細胞（メラニン細胞）となります。もう一つのグループは、椎板の前方を通り抜け、胚の腹外側へと遊走します。この経路をとった細胞は、副腎髄質のアドレナリン産生細胞や、交感神経系の神経細胞や神経節になります。また、一部の細胞は椎板の近くに留まり、脊髄から出る知覚神経の細胞体が集まる脊髄後根神経節を形成します。

心臓神経堤: 心臓神経堤は、迷走神経堤の一部と重なる領域から発生し、第3、第4、第6鰓弓や心臓へと遊走します。これらの細胞は、心臓から出る大血管（大動脈と肺動脈）を仕切る大動脈肺動脈中隔や、大血管の壁を構成する平滑筋細胞になります。また、大動脈の前方に移動して、腹腔神経節、上腸間膜神経節、下腸間膜神経節、大動脈腎動脈神経節といった、腹部にある主要な交感神経節群（前大動脈神経節）を形成します。

可塑性と臨床的な問題

神経堤細胞は、その発生段階や由来部位によって程度の差はありますが、多様な細胞へと分化できる可塑性を示します。特に体幹部神経堤細胞の中には、複数の系統の細胞を生み出す多能性を持つものが存在することが分かっています。例えば、頭部神経堤細胞を体幹部の胚に移植すると、その場所で体幹部神経堤細胞が分化するはずだった細胞へと変化することが観察されています。しかし、全ての神経堤細胞が同じように高い可塑性を持つわけではなく、心臓神経堤細胞の一部のように、遊走を開始する前からその役割が比較的厳密に決定されている細胞集団も存在します（例えば、心臓神経堤細胞の一部はPax3という因子を発現しています）。

神経堤の誘導、形成、遊走といった発生過程に異常が生じると、様々な疾患を引き起こすことがあります。これらの疾患群は、総称して神経堤症（ニューロクリストパチー、neurocristopathy）と呼ばれます。神経堤症には、皮膚の一部に色素が沈着しない限局性白皮症や、大腸の神経細胞が欠損して重度の便秘などを引き起こすヒルシュスプルング病などがあります。これらの疾患の原因遺伝子や病態については、マウスやラットを用いたモデル動物研究によって、そのメカニズムの解明が進められています。

関連項目

神経堤幹細胞

参考文献

Sadler T.W., Langman's medical embryology, 7th ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995, pp312-323.

外部リンク

* 神経堤 - 脳科学辞典（参照元情報に基づき、脳科学辞典の神経堤の項目へのリンクを示しています。ただし、このリンクが常に有効であることを保証するものではありません。）

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