進行性核上性麻痺

進行性核上性麻痺（PSP）の詳細解説

進行性核上性麻痺（Progressive Supranuclear Palsy: PSP）は、1964年にジョン・スティール、ジョン・リチャードソン、イエジ・オルシェフスキの3人によって初めて報告された神経変性疾患です。この疾患は、垂直性注視麻痺、偽性球麻痺、項部ジストニア、認知症、姿勢保持反射障害といった多様な症状を特徴とし、臨床的な診断基準を満たす場合でもいくつかの亜型が存在することが知られています。

歴史

1963年、リチャードソンは、姿勢保持障害と後方への転倒、垂直性核上性眼筋麻痺、軽度の認知症を主徴とする症例を報告しました。その後の共同研究により、スティールとオルシェフスキが病理所見を確認し、この疾患を進行性核上性麻痺と命名しました。原著では、9人の臨床像と7人の病理像が詳細に記載されており、眼球運動障害、仮性球麻痺、項部ジストニー、歩行障害、認知症など多彩な症状と、脳幹、大脳基底核、小脳における広範な神経変性が特徴として挙げられています。

疫学

リチャードソン症候群の有病率は、欧米では人口10万人あたり6.0-6.4人と推定されています。他の臨床病型を含めると、さらに多くの患者が存在すると考えられています。発症は平均60歳代で、男性に多く見られる傾向があります。平均罹患期間は5年から9年とされています。

富山大学の研究では、司法解剖例の約3%が病理学的にPSPの診断基準を満たしており、生前の転倒や自殺が多かったことが報告されています。これは、うつ状態や歩行障害からPSPと診断されない例が多数存在する可能性を示唆しています。

遺伝

メイヨークリニックのブレインバンクを用いた研究では、病理診断されたPSP症例の15%に家族歴が認められました。家族歴のあるPSPとないPSPでは臨床症状に大きな差は見られませんでしたが、タウ病理は家族歴のあるPSPの方が軽度でした。また、非常に稀ですが、MAPT遺伝子変異、PGRN遺伝子変異、Perry症候群、Kufor-Rakeb症候群など、遺伝性PSPを引き起こす疾患群も知られています。

臨床徴候

運動症状

発症早期から、後方への転倒を伴う姿勢保持障害が特徴的です。筋強剛は四肢よりも頸部や体幹に強く現れ、無動のため動作が緩慢に見える一方で、突然立ち上がって後方に倒れることがあります。振戦を伴うことは少なく、進行すると頸部が後屈する傾向があります。

眼球運動障害

垂直性（特に下方視）の核上性麻痺が特徴ですが、終末期でも認められない場合があります。これは、指標への追視ではなく注視の障害です。進行すると水平方向の注視や瞬目も障害され、特徴的な顔貌になります。

認知症

通常、運動症状の出現後に見られますが、認知症で発症する場合もあります。認知症の特徴として、健忘、思考の緩慢、人格や気分の変化、計算や抽象化能力の低下などがあります。近年では前頭葉性の認知機能障害と考えられています。

前頭葉徴候

把握反射、模倣行動、使用行動、視覚性探索反応が出現します。拍手徴候はPSPに特異的とは限りません。

精神症状

精神症状や行動異常を伴うこともあります。

臨床病型

多変量解析による病型分類

David R. Williamsらの研究により、臨床症状に基づいて、リチャードソン症候群とPSP-parkinsonism（PSP-P）に分類されました。富山大学の研究では、嗜銀顆粒性認知症の合併が多く、うつや自殺を伴う未発表の亜型の存在も指摘されています。

各病型

現在、タウ病変の分布によって、脳幹優位型（PSP-P、PSP-PAGF）と大脳皮質優位型（PSP-CBS、PSP-PNFA、PSP-FTD）に分類されます。

リチャードソン症候群

初期から転倒を伴う姿勢保持障害、垂直性核上性注視麻痺、体軸性固縮、認知症などが特徴です。PSP全体の約54%を占めます。

PSP-parkinsonism (PSP-P)

左右差のある発症、姿勢時振戦や静止時振戦が見られ、パーキンソン病と誤診されることがあります。L-DOPAが2～3年効果がある場合があります。PSP全体の約32%を占めます。

PSP-pure akinesia with gait freezing (PSP-PAGF)

発症が緩徐で、早期に歩行または発語のすくみ現象が見られます。L-DOPAへの反応はほとんどありません。進行するとリチャードソン症候群の症状を示すようになります。

PSP-corticobasal syndrome (PSP-CBS)

大脳皮質基底核症候群（CBS）の症状を示し、左右差のある上下肢の運動障害や、手の巧緻運動障害、構成失行、観念失行などが見られます。PSPの約3%を占めます。

PSP-progressive nonfluent aphasia (PSP-PNFA)

失語症で発症し、発語がスムーズに出てこない運動性失語症を呈します。進行すると眼球運動障害や姿勢の不安定さ、筋強剛などを伴うことがあります。

PSP-frontotemporal dementia (PSP-FTD)

無気力や無関心、攻撃性などの性格・行動変化で発症します。数年後にはリチャードソン症候群の症状も見られるようになります。PSPの約4%を占めます。

PSP-cerebellar ataxia (PSP-C)

小脳性運動失調を主症状とし、体幹失調や四肢失調が見られます。転倒や核上性垂直方向性眼球運動障害が発症2年以内に出現します。

臨床診断

NINDS診断基準

垂直性核上性眼筋麻痺と発症1年以内の姿勢保持障害と易転倒性を重視していますが、感度が低いという問題があります。

MDS診断基準

2017年にMovement Disorder Societyが新しい診断基準を示しており、リチャードソン症候群以外の臨床亜系も診断可能です。

病理

肉眼所見

主要な病理変化は皮質下神経核に見られます。特に視床下核、黒質、淡蒼球内節、上丘、小脳歯状核で強い変性が認められます。

顕微鏡的所見

神経細胞の変性・脱落、グリオーシス、タウ凝集体が見られます。特に房状アストロサイトはPSPに特徴的な所見です。

病変の分布

臨床亜型によって若干の違いがありますが、神経細胞脱落、ニューロピルスレッド、コイル小体、房状アストロサイトの分布が特徴的です。

病理診断

NINDSの病理診断基準

高度の神経原線維性変化とニューロピルスレッドが淡蒼球、視床下核、黒質、橋に認められることなどが基準となっています。

Rainwater慈善財団の病理診断基準

房状アストロサイトを重視した診断基準です。

病態

タウオパチー

PSPはタウオパチーの一種で、タウ蛋白の異常蓄積が病態に関与しています。

遺伝的要因

MAPT遺伝子変異や、MAPT遺伝子のハプロタイプが疾患感受性に関与していると考えられています。

検査

MRI

中脳被蓋の萎縮、前頭葉の萎縮、第三脳室の拡大、上小脳脚の萎縮などが認められます。ペンギンシルエットサイン、ハチドリサイン、朝顔サインなどが特徴的です。

SPECT

前頭葉の血流低下が見られます。