顆粒球マクロファージコロニー刺激因子
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）は、別名コロニー刺激因子2（CSF2）としても知られる、単量体の糖タンパク質であるサイトカインです。主にマクロファージ、T細胞、肥満細胞、ナチュラルキラー細胞、内皮細胞、線維芽細胞といった様々な細胞から産生・分泌されます。
白血球の一種である好中球の増殖と成熟に特異的に作用する顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）とは異なり、GM-CSFはより多様な種類の細胞に影響を与えます。細胞性免疫の中心的な役割を担う白血球（顆粒球や単球）の分化を誘導する作用を持つため、免疫機能の活性化や骨髄機能の刺激を目的とした医療用途にも応用されています。特に、ヘルパーT細胞（Th細胞）などがGM-CSFを産生することが知られています。天然由来のGM-CSFに類似した構造を持つ医薬品としては、サルグラモスチムやモルグラモスチムが挙げられます。
GM-CSFは、白血球の成長因子として重要な働きを担っています。他のサイトカイン、例えばインターロイキン-3（IL-3）やIL-5などと協力し、多能性造血幹細胞が骨髄系前駆細胞（CFU-GEMM）へと分化する過程を促進します。さらに、このCFU-GEMMから、前期赤芽球系前駆細胞（BFU-E）、顆粒球単球コロニー形成細胞（CFU-GM）、好酸球コロニー形成細胞（CFU-Eo）など、様々な種類の骨髄系前駆細胞への分化を誘導します。中でも、CFU-GMからは好中球と単球への分化、CFU-Eoからは好酸球への分化を促す主要な因子です。
血管系を循環する単球は、組織内に移動するとマクロファージや樹状細胞へと成熟します。このように、GM-CSFは免疫応答や炎症反応の重要な構成要素であり、少数のマクロファージを活性化するだけでなく、マクロファージの数を迅速に増やし、感染症への防御力を高めることが可能です。
GM-CSFは、未熟な細胞だけでなく、成熟した免疫細胞にも作用します。例えば、好中球の遊走能力を高めたり、細胞表面に発現する受容体の状態を変化させたりといった機能も確認されています。
細胞内へのシグナル伝達においては、主にシグナル伝達兼転写活性化因子であるSTAT5経路を介して情報を伝えますが、マクロファージにおいてはSTAT3経路も利用することが示されています。GM-CSFによるマクロファージの活性化は、真菌の生存を阻害する効果も持ちます。これは、細胞内の遊離亜鉛を減少させ、活性酸素種の産生を増加させることで、真菌にとって亜鉛の飢餓状態と毒性をもたらすためと考えられています。このように、GM-CSFは免疫系の発達を促し、病原体に対する防御機構を強化する上で中心的な役割を果たしています。
また、GM-CSFは生殖器官で産生されるエンブリオカインとしても機能し、胚の発生にも寄与していることが知られています。
ヒトにおけるGM-CSFをコードする遺伝子は、染色体5q31領域に位置しており、インターロイキン-3（IL-3）遺伝子と近接しています。この領域は、2型ヘルパーT細胞関連サイトカイン遺伝子クラスターの一部を形成しており、インターロイキン-4（IL-4）、IL-5、IL-13などをコードする遺伝子も含まれます。GM-CSF遺伝子はIL-3遺伝子と物理的に近い位置にありますが、隔離要素によって隔てられているため、それぞれ独立した制御を受けています。この染色体領域の異常は、5q-症候群や急性骨髄性白血病（AML）における中間部欠失との関連が報告されています。
ヒトの顆粒球マクロファージコロニー刺激因子は、成熟したタンパク質としてグリコシル化（糖鎖付加）されていることが知られています。
GM-CSFは、関節リウマチ患者の関節液などで高濃度で検出されることから、炎症や組織損傷の軽減を目指した生物学的標的としての研究が進められています。GM-CSFの作用を阻害する薬剤（例：オチリマブ）が開発段階にあります。
重症患者における免疫抑制状態の改善を目的とした薬剤としてもGM-CSFの試行が行われており、単球や好中球の機能回復への期待が寄せられていますが、患者の予後に対する明確な効果は現在のところ不明であり、大規模な臨床研究の結果が待たれています。
GM-CSFは、単球やマクロファージを刺激してCCL17などの炎症性サイトカインの産生を促す作用もあります。そのため、GM-CSFの血中濃度の上昇は、炎症性関節炎、変形性関節症、大腸炎、喘息、肥満、COVID-19といった様々な炎症性疾患の病態に関与することが示唆されています。
GM-CSFは、1985年に最初にクローン化されて以来、組換えDNA技術を用いた医薬品開発が進められました。初期に開発された3種類の医薬品候補には、大腸菌で生産されグリコシル化されていないモルグラモスチム、酵母で生産され部分的にグリコシル化されているサルグラモスチム、そしてチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で生産されより高度にグリコシル化されているレグラモスチムがあります。タンパク質のグリコシル化の程度は、体内での動態や効果に影響を与える可能性があります。
腫瘍溶解性ウイルス療法であるタリモジン ラヘルパレプベクは、2015年に米国FDAおよび欧州EMAによって承認されました。この治療法に用いられるヘルペスウイルスは、腫瘍細胞内でヒトGM-CSFを発現するように遺伝子改変されており、局所的な免疫応答を誘導することを目的としています。
GM-CSFそのものや、GM-CSFに対するモノクローナル抗体は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、COVID-19など、様々な疾患の治療薬として臨床試験が行われています。
白血球の一種である好中球の増殖と成熟に特異的に作用する顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）とは異なり、GM-CSFはより多様な種類の細胞に影響を与えます。細胞性免疫の中心的な役割を担う白血球（顆粒球や単球）の分化を誘導する作用を持つため、免疫機能の活性化や骨髄機能の刺激を目的とした医療用途にも応用されています。特に、ヘルパーT細胞（Th細胞）などがGM-CSFを産生することが知られています。天然由来のGM-CSFに類似した構造を持つ医薬品としては、サルグラモスチムやモルグラモスチムが挙げられます。
機能
GM-CSFは、白血球の成長因子として重要な働きを担っています。他のサイトカイン、例えばインターロイキン-3（IL-3）やIL-5などと協力し、多能性造血幹細胞が骨髄系前駆細胞（CFU-GEMM）へと分化する過程を促進します。さらに、このCFU-GEMMから、前期赤芽球系前駆細胞（BFU-E）、顆粒球単球コロニー形成細胞（CFU-GM）、好酸球コロニー形成細胞（CFU-Eo）など、様々な種類の骨髄系前駆細胞への分化を誘導します。中でも、CFU-GMからは好中球と単球への分化、CFU-Eoからは好酸球への分化を促す主要な因子です。
血管系を循環する単球は、組織内に移動するとマクロファージや樹状細胞へと成熟します。このように、GM-CSFは免疫応答や炎症反応の重要な構成要素であり、少数のマクロファージを活性化するだけでなく、マクロファージの数を迅速に増やし、感染症への防御力を高めることが可能です。
GM-CSFは、未熟な細胞だけでなく、成熟した免疫細胞にも作用します。例えば、好中球の遊走能力を高めたり、細胞表面に発現する受容体の状態を変化させたりといった機能も確認されています。
細胞内へのシグナル伝達においては、主にシグナル伝達兼転写活性化因子であるSTAT5経路を介して情報を伝えますが、マクロファージにおいてはSTAT3経路も利用することが示されています。GM-CSFによるマクロファージの活性化は、真菌の生存を阻害する効果も持ちます。これは、細胞内の遊離亜鉛を減少させ、活性酸素種の産生を増加させることで、真菌にとって亜鉛の飢餓状態と毒性をもたらすためと考えられています。このように、GM-CSFは免疫系の発達を促し、病原体に対する防御機構を強化する上で中心的な役割を果たしています。
また、GM-CSFは生殖器官で産生されるエンブリオカインとしても機能し、胚の発生にも寄与していることが知られています。
遺伝学
ヒトにおけるGM-CSFをコードする遺伝子は、染色体5q31領域に位置しており、インターロイキン-3（IL-3）遺伝子と近接しています。この領域は、2型ヘルパーT細胞関連サイトカイン遺伝子クラスターの一部を形成しており、インターロイキン-4（IL-4）、IL-5、IL-13などをコードする遺伝子も含まれます。GM-CSF遺伝子はIL-3遺伝子と物理的に近い位置にありますが、隔離要素によって隔てられているため、それぞれ独立した制御を受けています。この染色体領域の異常は、5q-症候群や急性骨髄性白血病（AML）における中間部欠失との関連が報告されています。
糖鎖付加
ヒトの顆粒球マクロファージコロニー刺激因子は、成熟したタンパク質としてグリコシル化（糖鎖付加）されていることが知られています。
臨床的意義と医薬品開発
GM-CSFは、関節リウマチ患者の関節液などで高濃度で検出されることから、炎症や組織損傷の軽減を目指した生物学的標的としての研究が進められています。GM-CSFの作用を阻害する薬剤（例：オチリマブ）が開発段階にあります。
重症患者における免疫抑制状態の改善を目的とした薬剤としてもGM-CSFの試行が行われており、単球や好中球の機能回復への期待が寄せられていますが、患者の予後に対する明確な効果は現在のところ不明であり、大規模な臨床研究の結果が待たれています。
GM-CSFは、単球やマクロファージを刺激してCCL17などの炎症性サイトカインの産生を促す作用もあります。そのため、GM-CSFの血中濃度の上昇は、炎症性関節炎、変形性関節症、大腸炎、喘息、肥満、COVID-19といった様々な炎症性疾患の病態に関与することが示唆されています。
GM-CSFは、1985年に最初にクローン化されて以来、組換えDNA技術を用いた医薬品開発が進められました。初期に開発された3種類の医薬品候補には、大腸菌で生産されグリコシル化されていないモルグラモスチム、酵母で生産され部分的にグリコシル化されているサルグラモスチム、そしてチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞で生産されより高度にグリコシル化されているレグラモスチムがあります。タンパク質のグリコシル化の程度は、体内での動態や効果に影響を与える可能性があります。
腫瘍溶解性ウイルス療法であるタリモジン ラヘルパレプベクは、2015年に米国FDAおよび欧州EMAによって承認されました。この治療法に用いられるヘルペスウイルスは、腫瘍細胞内でヒトGM-CSFを発現するように遺伝子改変されており、局所的な免疫応答を誘導することを目的としています。
GM-CSFそのものや、GM-CSFに対するモノクローナル抗体は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、COVID-19など、様々な疾患の治療薬として臨床試験が行われています。
関連項目
- - マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）
- - 顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）
- - 顆粒球マクロファージ前駆細胞（CFU-GM）
- - 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体
- - サルグラモスチム
- - モルグラモスチム
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