AXL (タンパク質)

AXL（anexelekto）

AXL（anexelekto）は、細胞膜に存在する受容体型チロシンキナーゼと呼ばれる酵素ファミリーの一員であり、ヒトではAXL遺伝子によってその設計情報がコードされています。この遺伝子は当初、機能が不明であったことから「UFO」と名付けられていましたが、その後の研究により、AXLが細胞の機能、特にがんの発生や進行において重要な役割を担っていることが明らかになりました。

AXLは、その特有の発現パターンと細胞内での働きから、特にがん治療の分野において有望な治療標的として近年注目を集めています。AXLは、がん細胞が免疫系からの攻撃を逃れたり、抗がん剤に対する耐性を獲得したり、あるいは他の臓器への転移能力を高めたりといった、悪性度の高いがんに特徴的な性質を獲得する上で中心的な役割を果たしていることが示唆されています。

遺伝子とタンパク質

AXL遺伝子は、進化の過程で脊椎動物の種間で非常によく保存されています。ヒトでは、AXL遺伝子から選択的スプライシングという機構によって、少なくとも2種類の異なるタンパク質バリアントが生成されることが知られています。

AXLタンパク質は、細胞の増殖や分化、生存に関わるシグナルを細胞外から細胞内へ伝達する受容体型チロシンキナーゼに分類されます。同じファミリーに属する他のタンパク質と共通点が多い一方で、AXLは細胞外領域にイムノグロブリン様リピートとフィブロネクチンIII型リピートという構造モチーフが近接して配置されている点が特徴的です。

AXL遺伝子は、ヒトの19番染色体の19q13.1-q13.2領域に位置しており、がん原遺伝子として知られるBCL3遺伝子と非常に近い位置に存在しています。

機能

AXL受容体は、GAS6などの特定の成長因子（リガンド）が細胞外で結合することによって活性化され、細胞の外からのシグナルを細胞質へと伝達します。このシグナル伝達は、細胞の増殖や生存を促進する上で重要な役割を果たします。AXLのシグナル伝達活性は、ADAM10やADAM17といったメタロプロテイナーゼによる細胞外ドメインの切断（シャーディング）によって調節（ダウンレギュレーション）されることが知られています。

AXLによって活性化される細胞内シグナル伝達経路には、PI3K-AKT-mTOR経路、MEK/ERK経路、NF-κB経路、JAK/STAT経路など、細胞の様々な応答に関わる主要な経路が含まれます。

また、AXLタンパク質は、同じAXL分子同士が互いに結合するホモフィリック結合を介して、細胞同士が集まる細胞凝集を媒介する機能も持っています。

AXLタンパク質は、健康な組織では骨髄間質細胞や骨髄系細胞などで主に発現していますが、腫瘍細胞や腫瘍組織を栄養する血管でもしばしば高レベルで検出されます。がん組織においては、がん細胞そのものだけでなく、周辺に存在する免疫細胞（樹状細胞、マクロファージ、NK細胞など）でも発現が見られます。

AXLは自然免疫応答を抑制する役割も担っています。正常な生体においては、活性化されたAXLは、アポトーシス（プログラムされた細胞死）によって死滅した細胞断片を効率的に除去したり、病原体認識に関わるTLR（Toll-like receptor）を介した炎症応答やNK細胞の活性を抑制したりといった機能を発揮します。

これらの機能を通じて、AXLは細胞の増殖、浸潤、遊走（移動）、上皮間葉転換（がんの悪性化プロセス）、幹細胞性の維持、血管新生、免疫調節といった、発生や成長、そして腫瘍の拡大に不可欠な多様な細胞プロセスを制御していると考えられています。特に、AXLは様々ながんにおいてその発生・進行の駆動力（ドライバー）となっていることが示唆されており、トリプルネガティブ乳がん、急性骨髄性白血病、非小細胞肺がん、膵臓がん、卵巣がんなど、多くのアグレッシブな悪性腫瘍における患者さんの予後不良と関連することが報告されています。

臨床的意義

AXLががん遺伝子として初めて同定されたのは1988年、慢性骨髄性白血病がより進行した急性転化期にある患者さんで見つかった形質転換遺伝子のスクリーニングにおいてでした。それ以来、AXLの発現上昇は、肺がん、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、結腸がん、メラノーマなど、非常に多くの種類のがんで確認されており、これらの疾患における患者さんの生存率の低さと強く相関することが多くの研究で示されています。

がん以外にも、AXLは肝臓を含むいくつかの臓器における慢性的な線維化疾患の発症や進行への関与が示唆されています。

AXLの機能を抑制する（ノックダウンする）と、上皮間葉転換という悪性化プロセスに必要な転写因子（Slug, Twist, ZEB1など）の発現が減少し、逆に細胞同士の接着に関わるE-カドヘリンの発現が増加することが観察されています。これは、AXLががん細胞の浸潤・転移能力の獲得に関与していることを示唆しています。

さらに、AXLはジカウイルスやSARS-CoV-2といったウイルスの感染プロセスにおいても重要な役割を果たすことが明らかになっています。これらのウイルスは、放出時にエンベロープに取り込まれたホスファチジルセリンを介して、アダプター分子であるGAS6を利用しAXLに結合します。AXLは、ウイルスを細胞内のエンドソームという小胞に取り込む（インターナリゼーションを媒介する）役割を担い、ウイルスはそこから脱出して細胞内で増殖を開始します。

臨床研究

AXLを標的としたいくつかの薬剤が臨床試験段階にあります。ただし、これらの薬剤の多くは、AXLだけでなく複数の受容体型キナーゼを同時に阻害する性質を持っています。一方、よりAXLに選択的な経口低分子阻害薬であるベムセンチニブ（BGB324、R428）は、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がん、急性骨髄性白血病、メラノーマなどを対象に現在臨床試験が進行中です。これらの試験では、ベムセンチニブの単独療法だけでなく、既存の標的療法、免疫療法、化学療法などとの併用療法についても効果と安全性が評価されています。

また、FLT3とAXLの両方を阻害する薬剤であるギルテリチニブは、2017年にFDAによって急性骨髄性白血病に対するオーファンドラッグ（希少疾患用医薬品）に指定され、2018年11月には、特定の遺伝子変異（FLT3変異）を持つ再発または難治性の成人急性骨髄性白血病患者に対する治療薬としてFDAの承認を取得しました。

これらの承認された医薬品や現在進行中の臨床試験の結果は、AXLを標的とした阻害が、幅広い疾患に対して安全性と有効性を示す可能性を示唆しています。

相互作用

AXLは、TENC1と呼ばれるタンパク質と相互作用することが報告されています。

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