C-Jun

c-Jun

c-Junは、ヒトのJUN遺伝子によってコードされるタンパク質であり、細胞内で重要な役割を果たす転写因子です。古くはFos結合タンパク質p39として知られ、その後、JUN遺伝子の産物として再発見されました。特に、別の転写因子であるc-Fosと結合して複合体を形成し、「アクチベータープロテイン-1（AP-1）」と呼ばれる最初期応答性の転写因子として機能します。c-Junは最初に同定された発がん性転写因子の一つであり、ウイルス性の発がんタンパク質v-Junの細胞内における対応物（ホモログ）です。このv-Junはトリ肉腫ウイルスで発見され、その名称はウイルスの発見された年（17年）に由来する日本語の「じゅうなな」にちなんで名付けられました。ヒトのc-Junタンパク質は、このウイルス由来タンパク質と高い類似性を持ち、特定のDNA配列に直接結合して遺伝子発現を調節します。JUN遺伝子自体はイントロンを含まず、ヒト染色体上の1p32-p31領域に位置しており、この領域はヒトの悪性腫瘍において染色体転座や欠失が報告されています。

機能

遺伝子発現の調節

c-Junおよびその二量体化パートナー（主にc-Fos）からなるAP-1複合体は、細胞外からの多様な刺激によって活性が調節されます。これらの刺激には、成長因子、炎症性サイトカイン、酸化ストレス、物理的な細胞ストレス、紫外線照射などが含まれます。例えば、紫外線照射はc-Junの発現を強く誘導することが知られています。多くの最初期遺伝子と同様に、JUN遺伝子の転写誘導は細胞内に既に存在するタンパク質を用いて行われるため、タンパク質合成が阻害されている状況下でも誘導が起こります。

c-Jun自身の転写は、自身の産物によって促進されるという自己調節機構を持っています。JUN遺伝子のプロモーター領域に存在する高親和性AP-1結合部位にc-Jun（AP-1）が結合することで、JUNの転写がさらに誘導されます。このような正の自己調節は、細胞外からのシグナルを持続させるためのメカニズムの一つと考えられており、がんにおけるc-Jun活性の生物学的な重要性に繋がる可能性があります。

さらに、c-Junの活性はERK経路によっても制御されます。ERK経路の継続的な活性化はJUNの転写を増加させるだけでなく、CREBやGSK3などを介してc-Junタンパク質そのものの安定性を高めることが示されています。この結果、c-Junとその下流に位置する標的因子（RACK1やサイクリンD1など）の活性化が引き起こされます。特にRACK1はJNK（c-Jun N末端キナーゼ）の活性を促進することで、JNKシグナル伝達経路を活性化し、結果的にc-Junの活性をさらに調節します。

c-Junタンパク質の特定のセリン残基（63番、73番）やスレオニン残基（91番、93番）のリン酸化は、c-Junが標的遺伝子の転写を活性化する能力を大きく高めます。このリン酸化は主にJNKによって行われます。ストレスによるアポトーシスや細胞増殖の際に観察されるc-Junの活性は、主にこのN末端領域のリン酸化によって制御されていることが示されています。また、RasやFosなどの発がん性タンパク質による細胞の形質転換には、セリン63番および73番のリン酸化が必須であることが研究で明らかになっています。

細胞周期の制御

c-Junは細胞周期のG1期からS期への移行に不可欠であることが分かっています。c-Junが欠損した細胞は、細胞周期がG1期で停止してしまいます。これは、c-JunがサイクリンD1という重要な分子の転写レベルを調節しているためです。サイクリンD1は、細胞周期の進行を抑制するRbタンパク質をリン酸化して不活性化する主要な因子です。c-JunはサイクリンD1を介したキナーゼ活性を十分に維持することで、細胞周期の円滑な進行を可能にしています。

c-Junが存在しない細胞では、細胞周期の停止を誘導するp53や、p53の標的遺伝子でありCDK阻害因子であるp21の発現が上昇し、細胞周期の進行に異常が生じます。一方、c-Junの過剰な発現はp53やp21の発現を低下させ、細胞増殖を加速させます。c-Junは、p53遺伝子のプロモーター領域にあるvariant AP-1結合部位に結合することでp53の転写を抑制し、p53の発現を低下させることによっても細胞周期の進行を制御しています。

アポトーシスの抑制

紫外線照射はc-Junの発現とJNKシグナル伝達経路を活性化させますが、活性化されたc-Junは紫外線によって引き起こされる細胞のアポトーシスから細胞を保護する働きを持ちます。また、c-JunはNF-κB経路と競合することで、TNFαによって誘導されるアポトーシスも防ぐことが示唆されています。アポトーシスからの保護には、c-Junのセリン63番および73番のリン酸化が必要ですが、これらのリン酸化は細胞周期のG1期進行には必須ではないことが分かっています。このことから、c-Junが細胞周期の進行とアポトーシスの抑制という二つの機能は、異なるメカニズムによって制御されていると考えられます。

肝細胞癌に関する研究では、c-Junの不活性化がp53タンパク質やその標的遺伝子であるNOXAのmRNAレベルの上昇と相関して腫瘍の発生を抑制することが示されました。さらに、c-Junは肝細胞をアポトーシスから守る役割も担っており、c-Junを欠損した細胞はTNFαによるアポトーシスに対して感受性が高まります。しかし、c-Junを欠損した肝細胞でp53も同時に欠損させると、TNFαに対する抵抗性が回復します。これらの結果は、肝腫瘍においてc-Junがp53が引き起こすアポトーシス促進作用に対抗する働きをしていることを示唆しています。

臨床的意義

月経周期

c-Junは女性の月経周期における子宮内膜の細胞増殖とアポトーシスの調節に関与していることが知られています。c-Junタンパク質レベルの周期的な変動は、腺上皮細胞の増殖とアポトーシスにとって重要です。間質細胞においてc-Junの発現が持続すると、分泌期後期に起こるアポトーシスの開始が妨げられる可能性があります。

がんにおける役割

c-Junは多くのがん種でその発現や活性の上昇が報告されており、腫瘍の発生や進行、転移に深く関与していることが示されています。

非小細胞肺癌（NSCLC）の研究では、原発性および転移性の肺腫瘍症例の約31%でc-Junの過剰発現が観察されましたが、正常な気道や肺胞の上皮細胞では通常c-Junの発現は低い傾向があります。浸潤性乳がんの研究では、活性化されたc-Junが主に腫瘍の浸潤が進む最前線に多く見られ、細胞の増殖や新しい血管の形成（血管新生）と関連していることが示されました。

発がんの開始段階

化学物質によって肝細胞癌を誘発したマウスを用いた研究では、肝臓特異的にc-Junの活性を阻害すると、腫瘍発生の初期段階で大きく腫瘍形成が抑制されることが明らかになりました。このことから、c-Junは腫瘍発生の開始段階に必須であること、そしてがんの初期発生から進行段階への移行期におけるがん細胞の生存にも重要であることが示唆されています。ただし、進行した腫瘍においては、c-Junを不活性化しても腫瘍の進行自体は大きく損なわれないという対照的な結果も得られています。

乳がんにおける影響

乳がん細胞株MCF-7を用いた実験では、c-Junを過剰に発現させると、細胞の悪性度（aggressiveness）が増加することが観察されました。具体的には、細胞の運動性の向上、細胞外マトリックスを分解する酵素MMP-9の発現増加、試験管内での浸潤能力の向上、そしてヌードマウスにおいて女性ホルモン（エストロゲン）が存在しない状況下でも腫瘍を形成する能力などが確認されました。c-Junを過剰発現したMCF-7細胞はエストロゲンや抗エストロゲン薬であるタモキシフェンに対する感受性を失うことから、c-Junの過剰発現が乳がん細胞をエストロゲンに依存しない性質に変化させると考えられています。この現象は、臨床的に進行してホルモン療法が効かなくなった乳がんで見られる特徴と類似しています。

c-Junの過剰発現が細胞の浸潤性を高めるという知見は、他の研究でも支持されています。ある研究では、c-Junを過剰発現させた乳がん細胞が、生体内で肝臓への転移を増加させることが示され、c-Junが乳がんの転移プロセスにおいて重要な役割を果たしている可能性が示唆されています。さらに、乳がんにおいては、細胞の遊走や浸潤を促進するErbB2というタンパク質によって誘導される現象に、細胞が元々持っているc-Junが重要な役割を果たすことが分かっています。c-JunはSCFやCCL5といった分子の遺伝子プロモーターを活性化し、これらの分子の発現を誘導することで、乳腺の上皮細胞集団が自己複製する能力を高める可能性があります。これは、c-Junが乳がんの幹細胞の増殖を助け、結果的に腫瘍の浸潤性を高めていることを示唆しています。

外陰がんとの関連

外陰部の扁平上皮癌の組織を調べた研究では、がん抑制遺伝子であるRARB遺伝子が異常にメチル化されて機能が失われている症例において、c-Junの過剰発現が観察されました。外陰がんの組織では、正常な皮膚やがんになる前の病変と比較してc-JunのmRNAレベルが高いことが示されており、RARB遺伝子の機能喪失とc-Junの過剰発現が外陰部の発がんに関連している可能性が強く示唆されています。

細胞分化への影響

未分化で悪性度の高い肉腫の中には、JUN遺伝子のコピー数が増加していたり、c-JunのmRNAおよびタンパク質の両方が過剰に発現しているものが見られます。一方、ヒトの脂肪肉腫に類似した性質を持つ、腫瘍ではない脂肪前駆細胞株である3T3-L1細胞を用いた実験では、c-Junを過剰に発現させると、これらの細胞が脂肪細胞へと分化するプロセスが阻害されるか、著しく遅延することが観察されています。

神経や脊髄の再生

齧歯類を用いた研究では、末梢神経が損傷を受けると、JNKシグナル伝達経路が迅速に活性化され、それに続いてc-Junが活性化されることが示されています。しかし、中枢神経系が損傷を受けた場合には、このような応答は起こりません。興味深いことに、c-Junは末梢神経系と中枢神経系の両方において、損傷した神経の軸索が再生するのを促進する能力を持つことが分かっています。後根神経節ニューロン（末梢神経系の一部）と皮質ニューロン（中枢神経系の一部）のどちらの細胞においても、c-Junを過剰に発現させると、軸索の再生能力が高まることが実験的に証明されています。

抗がん剤標的としての可能性と抗がん作用

c-Junは多くのがんにおいて過剰に発現していることから、いくつかのがん研究において治療の標的候補として提案されています。先述のように、RasやFosによる発がん性形質転換には、JNKによるc-Junのセリン63番および73番のリン酸化が必須であることが示されています。これらのN末端のリン酸化を受けないように改変されたc-Junを持つ変異マウスでは、皮膚腫瘍や骨肉腫を誘発しても腫瘍の発生が抑制されることが確認されています。また、大腸がんモデルマウスにおいて、c-JunのN末端リン酸化ができないようにする変異を導入するか、腸管特異的にc-Junの活性を阻害すると、がんの発生が低下し、生存期間が延長することが報告されています。これらの結果は、c-JunのN末端リン酸化を阻害すること、あるいはJNKシグナル伝達経路全体を標的とすることが、がんの成長を抑制する治療戦略の一つになりうる可能性を示唆しています。

また、メラノーマ由来のがん細胞を用いた実験では、JunBという別のAP-1ファミリーメンバーのノックダウンと、JNK/c-Jun経路を薬剤で同時に不活性化することで、がん細胞に細胞毒性が誘導され、細胞周期の停止とアポトーシスが引き起こされることが分かりました。このJunBとc-Junを同時に標的とするアプローチが、腫瘍細胞を移植したマウスの生存率を改善させたことから、抗がん戦略としての有効性が期待されています。

しかしながら、大部分の研究がc-Junが腫瘍の発生や浸潤性の増大に寄与することを示している一方で、いくつかの研究ではc-Junが予想外の抗がん作用を持つ可能性も発見されています。このことから、c-Junはがんにとって「諸刃の剣」のような存在である可能性も指摘されています。

例えば、p16INK4aは細胞周期の進行を阻害する重要な腫瘍抑制因子ですが、ある研究ではc-Junがp16INK4a遺伝子のプロモーター領域のDNAメチル化を阻害し、p16INK4a遺伝子が発現しないように遺伝的にサイレンシングされるのを防ぐ働きをしていることが示唆されています。

また、チロホリンという植物由来のアルカロイドは、細胞周期を停止させることで抗がん作用を示すことが知られています。チロホリンによる治療はc-Junタンパク質の蓄積を増加させることが実験で確認されています。c-Junはチロホリンと協力してサイクリンA2という細胞周期関連分子の発現を低下させ、がん細胞の細胞周期がG1期で停止するのを促進することが示唆されています。これらの結果は、チロホリンの抗がん作用の一部がc-Junを介して発揮されている可能性を示唆しています。

c-Junは、他の様々なタンパク質と相互作用することが知られており、これらの相互作用を通じてその多様な機能を果たしています。

もう一度検索