CCL5

CCL5 (RANTES)

はじめに

CCL5（C-C motif chemokine ligand 5）は、RANTES（regulated on activation, normal T cell expressed and secreted）という別名でも広く知られる、ヒトの体内で重要な役割を担うタンパク質です。このタンパク質は、ヒトではCCL5遺伝子によってコードされます。この遺伝子は1990年にin situハイブリダイゼーションという手法で発見され、ヒト染色体上の17q11.2-q12領域に位置しています。RANTESという別名は、この分子を最初に記述した研究者であるTom Schall氏によって名付けられました。そのユニークな由来は、アルゼンチン映画『南東からきた男』に登場する、精神病棟に出現する宇宙人Rantésにちなんでいるとされています。

構造と機能

CCL5はケモカインの中でもCCサブファミリーに分類されるタンパク質です。その構造的な特徴として、N末端の近くにシステイン残基が規則的に並んでいる点が挙げられます。68個のアミノ酸から構成され、分子量は約8 kDaです。CCL5は、生体内の炎症が起きている場所へ様々な種類の白血球を効率的に集める、古典的な走化性サイトカイン（ケモカイン）として機能します。

特にT細胞、好酸球、好塩基球に対して強い走化性（化学物質の濃度勾配に応じた細胞の移動）を誘導する能力がありますが、単球、NK細胞（ナチュラルキラー細胞）、樹状細胞、マスト細胞といった他の重要な免疫細胞も同様に誘引することができます。また、T細胞が分泌する特定のサイトカイン、具体的にはIL-2（インターロイキン-2）やIFN-γ（インターフェロン-γ）と協力することで、特定のNK細胞の増殖と活性化を促し、CHAK（CC chemokine-activated killer）細胞と呼ばれる細胞の形成を誘導する機能も持ちます。さらに、CCL5はCD8+T細胞から放出されることで、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）の増殖を抑制する因子としても重要な役割を果たします。

発現と調節

CCL5は主にT細胞や単球といった免疫細胞で産生されますが、B細胞での発現はこれまでのところ確認されていません。しかし、これらの免疫細胞以外にも、上皮細胞、線維芽細胞、そして血小板など、体内の様々な細胞種でCCL5が豊富に発現していることが知られています。

CCL5は、T細胞が活性化されてから比較的遅い時期（通常3日から5日後）に発現が誘導される遺伝子を探索する過程で初めて同定されました。これは、多くの他のケモカインが細胞刺激の直後に速やかに放出されるのとは対照的な、CCL5のユニークな特徴です。このような遅延した発現パターンから、CCL5は炎症反応の開始というよりも、その後の持続や維持により深く関与していると考えられています。また、CCL5は細胞が炎症部位へ効率的に移動するために重要な酵素群であるマトリックスメタロプロテアーゼの発現も誘導することが知られています。

T細胞におけるCCL5遺伝子の発現は、転写因子であるKLF13によって制御されています。また、転写因子SP1もCCL5遺伝子のプロモーター領域近くに結合し、ある程度の基底レベルでのmRNA転写、すなわち恒常的な発現を仲介していると考えられており、このSP1による調節はJNK/MAPK経路と呼ばれる細胞内のシグナル伝達経路によって影響を受けます。ただし、例外として、一度抗原に反応した経験を持つメモリーCD8+T細胞は、TCR刺激を受けると比較的速やかにCCL5を分泌できます。これは、あらかじめ細胞質に多くのCCL5 mRNAが蓄積されており、翻訳（タンパク質合成）が開始されればすぐに分泌できる状態にあるためです。

受容体とシグナル伝達

CCL5は、細胞膜を7回貫通する構造を持つGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーに属するいくつかの受容体、具体的にはCCR1、CCR3、CCR4、CCR5に結合することでその機能を発揮します。中でも、CCL5はCCR5に対して最も高い親和性を示し、その主要な受容体の一つと考えられています。CCR5はT細胞のほか、平滑筋細胞、内皮細胞、上皮細胞、さらには臓器の実質細胞など、多様な細胞の表面に存在しています。

CCL5がこれらの受容体、特にCCR5に結合すると、細胞内のシグナル伝達経路が活性化されます。具体的には、PI3キナーゼ（PI3K）が活性化されリン酸化されます。このリン酸化されたPI3Kは、続いてプロテインキナーゼB（AktまたはPKB）を活性化させ、さらにグリコーゲン合成酵素キナーゼ3（GSK-3）をリン酸化してその機能を不活性化させます。CCL5と受容体の結合に続くシグナル伝達経路は、これら以外にも複数のタンパク質を調節します。例えば、細胞の生存に関わるBcl-2の発現は増加し、アポトーシス（プログラム細胞死）の誘導に関与します。細胞接着やシグナル伝達に関わるβ-カテニンはリン酸化されて分解されやすくなります。また、細胞周期の進行に不可欠なサイクリンDは、GSK-3の不活性化によってその働きが抑制されます。

濃度依存的な作用機序

CCL5の生物学的な機能は、その存在濃度によって異なる作用機序を示すことが近年明らかになっています。比較的低い濃度（nMオーダーなど）では、CCL5は単量体または二量体の形で存在し、主にCCR5などの特異的な受容体に結合することで古典的なケモカインとしての走化性機能を発揮します。この受容体への結合自体は二量体化を必須としませんが、この古典的なケモカイン作用や二量体形成には、分子のN末端領域が重要な役割を果たします。

一方、高濃度になると、CCL5は細胞表面に広く存在するヘパラン硫酸などのグリコサミノグリカン（GAGs）に結合し、規則的な多量体（自己凝集体）を形成します。この自己凝集には、分子表面に位置する特定のグルタミン酸残基（Glu26とGlu66）が重要であり、これらの残基がイオン的な相互作用を介して凝集を促進します。これらのグルタミン酸残基をセリンに置換すると、自己凝集は起こらなくなります。試験管内の研究（in vitro）では、このCCL5の自己凝集体が白血球を非常に強力に活性化することが示されています。これは受容体への結合を介さない作用であり、白血球の増殖を促進する分裂促進因子として働く側面も持ちます。

自己凝集体によって活性化されたT細胞や単球、好中球などの細胞は、増殖するか、あるいはアポトーシスを誘導されるかのいずれかの応答を示し、同時にIL-2、IL-5、IFN-γといった炎症性のサイトカインを放出することがあります。T細胞におけるCCL5を介したアポトーシスの誘導には、細胞内のミトコンドリアから細胞質へのシトクロムcの放出や、アポトーシス実行に関わるカスパーゼ-9やカスパーゼ-3の活性化が伴います。このアポトーシス誘導は、CCL5が細胞表面のグリコサミノグリカンに結合することに依存しており、効果的なアポトーシスを引き起こすためには、少なくとも4分子以上のCCL5がグリコサミノグリカンに結合する必要があると考えられています。

臨床的意義と疾患との関連

CCL5は、臓器移植の拒絶反応、抗ウイルス免疫応答、腫瘍形成のプロセスなど、幅広い生理的・病理的状況に関与しており、非常に多くの疾患や病態との関連が指摘されています。例えば、腎臓移植における拒絶反応が発生する際に、CCL5の発現レベルが上昇することが報告されています。

CCL5の生物学的な重要性は、ヒトの病原体となる微生物がそのケモカイン活性を回避するための様々な戦略を進化させていることからも裏付けられます。例えば、ヒトサイトメガロウイルス（HCMV）は、ウイルスがコードする受容体アナログであるUS28を発現させることで、細胞外のCCL5を捕捉・隔離し、その機能を妨害します。

ウイルス感染に応答して活性化されたCD8+T細胞からは、パーフォリンやグランザイムAといった細胞傷害性分子と共にCCL5も放出されます。Fas/FasL経路を介して標的細胞を破壊する細胞傷害性T細胞においては、CCL5が特にHIV感染細胞に対する細胞傷害性を増強する役割を果たします。さらに、比較的低い濃度では、CCL5はHIVウイルスの細胞内での複製を阻害する効果を持つ可能性があります。これは、CCL5が（MIP-1α、MIP-1βと共に）CD4+T細胞などの表面にあるCCR5受容体に結合することによります。CCR5は、HIVウイルスが細胞に侵入する際に主要なエントリーポイントとして利用する受容体であるため、CCL5が競合的に結合することでウイルスの侵入を妨げるのです。しかしながら、逆説的に、CCL5が高濃度で存在する場合は、HIVウイルスの複製を促進する可能性も指摘されています。

CCL5はHIV以外のウイルスに対する生体の防御応答にも深く関わっています。例えば、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）に感染させたマウスのモデルでは、CCL5の発現レベルが著しく上昇することが観察されています。CCL5を遺伝子的に欠損させた（ノックアウト）マウスでは、LCMV感染時にウイルス特異的なCD8+T細胞の細胞傷害活性が低下し、炎症性サイトカインの産生も減少し、ウイルス感染を抑制する分子の発現が亢進することが報告されています。これらの結果は、特にウイルスが慢性感染状態にある場合に、CCL5が適切な免疫応答を維持するために重要であることを示唆しています。

感染症以外にも、CCL5の発現上昇は様々な種類のがんにおいて認められています。具体的には、乳がん、肝細胞がん、胃がん、前立腺がん、膵臓がんなど、多くの固形腫瘍でCCL5のレベルが高くなっていることが報告されており、がん細胞の増殖や転移に関わる可能性が研究されています。これらに加えて、CCL5はCOVID-19やSARSといったウイルス性呼吸器感染症、アトピー性皮膚炎や気管支喘息のようなアレルギー・炎症性疾患、糸球体腎炎、アルコール性肝疾患、急性肝不全、そして前述のウイルス性肝炎など、非常に広範な疾患の病態に重要な役割を果たしていると考えられています。

まとめ

CCL5（RANTES）は、炎症応答、免疫細胞の動員、ウイルス防御、さらには様々な疾患の病態形成に関わる、多機能かつ重要なケモカインです。その作用は結合する受容体だけでなく、濃度に応じた凝集状態によっても変化するというユニークな側面も持ち合わせています。基礎研究から臨床応用、特に感染症やがん、炎症性疾患の治療標的としての可能性についても、今後のさらなる研究が期待されています。

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