CD28

CD28

CD28（cluster of differentiation 28）は、主にT細胞の表面に存在する重要な共刺激受容体であり、適応免疫応答において中心的な役割を担います。このタンパク質は、T細胞受容体（TCR）が抗原と結合する主要なシグナルだけでは不十分なT細胞の活性化と生存に不可欠な第二のシグナルを提供します。TCRとCD28の両方が同時に刺激されることで、T細胞は効果的に活性化され、サイトカイン、特に様々なインターロイキンの産生を大幅に増加させることが可能になります。

CD28は、抗原提示細胞（APC）の表面に発現するリガンドであるCD80（B7.1）およびCD86（B7.2）に対する主要な受容体として機能します。ナイーブT細胞においては、これらのB7ファミリー分子に対する受容体として常に表面に発現している唯一の分子です。CD28とB7リガンドとの間の相互作用が欠如している場合、主要組織適合遺伝子複合体（MHC）に提示された抗原とナイーブT細胞のTCRが結合しても、T細胞は応答不全状態、すなわちアネルギーに陥ってしまうことが知られています。

ヒトにおいては、CD28は一般的にCD4+T細胞の80%以上、CD8+T細胞の約50%に発現しています。しかしながら、一度抗原に遭遇した一部のT細胞は、活性化の過程でCD28の発現を失うことがあります。このようなCD28を発現しないT細胞（CD28⁻T細胞）は、抗原特異性を保持しつつも、多くの場合が終末分化したメモリーT細胞に分類されます。これらの細胞はCD28からのシグナルに依存しない様式で再活性化されることがあります。CD28⁻T細胞の割合は、年齢とともに増加する傾向が見られます。

CD28は、細胞外ドメインに免疫グロブリン（Ig）様のV-setドメインを持つホモ二量体として細胞表面に存在します。このホモ二量体は、APC上のB7分子に結合することで、T細胞の増殖、分化、成長因子の産生、そして細胞死を抑制する抗アポトーシスタンパク質の発現を促進します。構造的には、ヒトCD28タンパク質は220個のアミノ酸から構成され、4つのエクソンからなる遺伝子によってコードされています。グリコシル化されており、ジスルフィド結合によって二量体を形成しています。膜貫通ドメインと、シグナル伝達に重要なモチーフを含む細胞質ドメインを持ちます。CD28の細胞外ドメインは、同じファミリーに属するCTLA-4と高度に類似した構造（CDR3類似ループ）を有します。CD28とCD80の結合は、CD28二量体にリガンド結合部位が二つあるにもかかわらず、CD80が片方の部位にのみ結合するmonovalentな形式で行われていると考えられています。これは、両方の部位にCD80が結合するbivalentな形式では、CD80の膜近傍領域が空間的に衝突してしまうためと考えられます。

細胞内のシグナル伝達において、CD28の細胞質ドメインは重要な役割を果たします。ここには、YMNM、PRRP、PYAPといった、特定のタンパク質が結合するための複数のモチーフが存在します。YMNMモチーフは、PI3K、Grb2、GadsといったSH2ドメインを持つタンパク質をリクルートするのに重要です。PRRPやPYAPといったプロリンリッチ領域は、SH3ドメインを持つタンパク質との結合に関与します。特に、SrcファミリーキナーゼによるYMNMモチーフ中のチロシン残基のリン酸化はPI3Kの結合を誘導し、その下流でNF-κBやNFATといった転写因子の活性を促進することで、生存に必要なBcl-xLや増殖を促すIL-2の遺伝子転写を高めます。また、IL-2は転写後段階でもCD28によって調節されており、PYAPモチーフを介したシグナル伝達がIL-2の分泌量やmRNAの安定性に影響を与えます。さらに、CD28は免疫シナプスへのPKC-θの適切な局在にも不可欠であり、この局在が損なわれると、十分なIL-2誘導が起こりません。CD28とPKC-θの相互作用は、同じくSrcファミリーキナーゼであるLckによって橋渡しされます。PYAPモチーフのチロシンがLckによってリン酸化されると、LckのSH2ドメインが高親和性で結合する部位が形成され、同時にLckのSH3ドメインがPKC-θのプロリンリッチ領域に結合することで両者が連結されるのです。

CD28は、細胞外の多様なIg様ドメインを特徴とする共刺激分子のファミリーに属しており、このファミリーにはICOS、CTLA4、PD1、BTLAなどの受容体が含まれます。マウスのT細胞においては、CD28が常に発現している唯一のファミリーメンバーであるのに対し、ICOSやCTLA4はTCR刺激やサイトカインに応答して誘導されます。CD28とCTLA4は構造的に非常に類似しており、同じリガンドであるCD80およびCD86に対して競合します。しかし、T細胞の活性化に対する影響は正反対であり、CD28が活性化シグナルを提供する「アクセル」として働くのに対し、CTLA4は抑制シグナルを送る「ブレーキ」として機能します。CTLA4は一般的にCD80やCD86に対してCD28よりも高い親和性で結合するため、特にエフェクターT細胞の応答を抑制する上で優位に立ち得ます。CD28とICOSも密接に関連しており、機能的に重複する側面を持つ一方で、互いに代替することはできません。これらのファミリーメンバー間の競合的な相互作用が、免疫応答の強弱を調節する「レオスタット」として機能していると考えられています。

CD28は、その中心的な役割から創薬の重要な標的ともなっています。過去には、ドイツのバイオテクノロジー企業が開発したTGN1412というCD28スーパーアゴニストが臨床試験で予期せぬ重篤な副作用（サイトカインストームによる多臓器不全）を引き起こした事例があります。この薬剤は、B細胞性慢性リンパ性白血病の治療を目的として、T細胞を介した免疫応答の強力な活性化を目指したものでした。T細胞以外では、好酸球もCD28刺激に応答し、IL-2、IL-4、IL-13、IFN-γなどのサイトカインを放出することが知られています。マウスモデルを用いた研究では、CD28とCTLA4が自己免疫疾患の病態において重要な調節因子である可能性が示されていますが、ヒトの疾患におけるCD28単独の役割に関する臨床データはまだ限定的です。現在、免疫応答を刺激するCD28アプタマーやアゴニストがマウス腫瘍モデルで前臨床開発段階にあります。一方で、CD28のホモ二量体化を阻害することで炎症反応を緩和することを目的としたアンタゴニストの開発も進められています。

CD28は、細胞内の複数の分子と相互作用することが報告されており、これにはGRAP2、GRB2、PIK3R1などが含まれます。これらの相互作用が、CD28を介した複雑なシグナル伝達ネットワークを構築しています。

もう一度検索