CHEK2

CHEK2遺伝子とその機能

CHEK2（checkpoint kinase 2）遺伝子は、ゲノムの安定性維持に不可欠な働きを持つセリン/スレオニンキナーゼ、CHK2タンパク質をコードするがん抑制遺伝子です。CHK2は、細胞がDNAに損傷を受けた際に、細胞周期の進行を一時停止させたり、DNA修復を促進したり、あるいは損傷が修復不可能な場合には細胞をプログラムされた細胞死（アポトーシス）へと導いたりする、細胞の応答機構において中心的な役割を担います。この重要な機能から、CHEK2遺伝子の異常は様々ながんの発症と関連することが明らかになっています。

遺伝子の位置

CHEK2遺伝子は、ヒトの22番染色体の長腕に位置しており、具体的には22q12.1の領域に存在します。ゲノム上の正確な位置は、28,687,742番塩基対から28,741,904番塩基対に及びます。

CHK2タンパク質の構造と活性化

CHEK2遺伝子によって作られるCHK2タンパク質は、543個のアミノ酸から構成されるセリン/スレオニンキナーゼです。その構造は、機能的に異なるいくつかのドメインに分かれています。

N末端: SCD（SQ/TQクラスタードメイン）
中央部: FHA（フォークヘッド関連）ドメイン
* C末端: KD（セリン/スレオニンキナーゼ）ドメイン

SCDドメインには、DNA損傷に応答してリン酸化される複数の部位が含まれており、特にThr68が重要なリン酸化標的として知られています。通常、CHK2タンパク質は不活性な単量体の形で存在します。しかし、DNA損傷が生じるとSCDドメインがリン酸化され、これによりタンパク質の二量体化が誘導されます。この二量体は、リン酸化されたSCDとFHAドメイン間の相互作用によって形成されます。二量体が形成された後、自己リン酸化反応を経てC末端のKDドメインが活性化されます。キナーゼとして活性を得たCHK2二量体はその後解離し、下流の標的タンパク質をリン酸化する働きを開始します。

細胞内機能のメカニズム

CHK2はがん抑制因子として、細胞分裂の速度や制御を適切に保つ役割を担っています。特にDNAの二本鎖切断が発生すると、これを感知したATM（Ataxia-telangiectasia mutated）などのPI3K関連キナーゼファミリータンパク質によって、CHK2のThr68がリン酸化され活性化されます。活性化したCHK2は、細胞周期の進行に関わるCDC25ホスファターゼなどをリン酸化し、その機能を阻害します。CDC25は通常、細胞周期の進行を促進するサイクリン依存性キナーゼ（CDK）を活性化するため、CHK2によるCDC25の阻害は細胞が分裂期（有糸分裂）に入るのを効果的に防ぎます。

さらに、CHK2は細胞周期制御やアポトーシスに関与する他の多くのタンパク質とも相互作用します。例えば、重要な腫瘍抑制タンパク質であるp53をリン酸化して安定化させることにより、細胞周期をG1期で停止させる働きをします。また、細胞周期関連転写因子E2F1や、アポトーシスに関わるPMLなどもCHK2のリン酸化標的として報告されています。

がんとの関連性

CHK2タンパク質がDNA損傷チェックポイントにおいて果たす役割の重要性から、CHEK2遺伝子の変異は様々ながんの原因となることが認識されています。

1999年に行われた研究では、CHEK2遺伝子の生殖系列変異が、遺伝性のがん感受性と関連している可能性が示唆されました。特に、リ・フラウメニ症候群（LFS）やリ・フラウメニ様症候群（LFL）の家系において特定の変異（例: キナーゼドメインのエクソン10欠失、FHAドメインのエクソン3のミスセンス変異）が同定されました。しかしその後の詳細なスクリーニングの結果、これらの変異がLFS/LFL患者において頻繁に見られるわけではないことから、CHEK2がLFSの主要な原因遺伝子ではないことが示唆されています。

乳がんとの関連

CHEK2遺伝子の変異は、特に特定の種類の乳がんの発症リスクと強く関連しています。最もよく知られているのは、エクソン10における1塩基の欠失（1100delC変異）です。この変異により、不完全で機能を持たないCHK2タンパク質が生成され、結果として細胞分裂の異常やDNA損傷の蓄積を招き、腫瘍形成に至るリスクが高まります。1100delC変異の頻度には人種や地域差があり、東ヨーロッパや北欧系の人々で比較的多く見られる一方、スペインやインドでは稀です。この変異を持つ女性は乳がんのリスクが約2倍、男性では最大10倍に増加するという研究結果があります。

他にも、FHAドメインのエクソン3のI157T変異なども乳がんリスクとの関連が報告されていますが、1100delC変異に比べてリスク増加の程度は低いとされています。アメリカ合衆国では、乳がん全体の約1.2%がI157T変異に起因すると推定されています。さらに、アシュケナジム系集団やヒスパニック系集団など、特定の集団で特徴的なCHEK2変異が発見されています。

他のがんとの関連

CHEK2の変異は、遺伝性だけでなく非遺伝性のがん症例でも確認されており、乳がん以外にも前立腺がん、肺がん、大腸がん、腎臓がん、甲状腺がんなどの様々ながん種との関連が研究により指摘されています。一部の脳腫瘍や骨肉腫との関連も示唆されています。ただし、BRCA1やBRCA2遺伝子の変異とは異なり、CHEK2の変異は卵巣がんのリスク増加には繋がらないと考えられています。

減数分裂における役割

CHK2は、マウスの卵母細胞の成熟や初期胚発生の過程における細胞周期の進行と紡錘体の形成調節にも関与しています。主にDNA二本鎖切断に応答するATMキナーゼの下流で機能しますが、一本鎖切断に応答するATRキナーゼによっても活性化されることがあります。マウスを用いた研究では、CHK2がメスの減数分裂におけるDNA損傷監視に不可欠であることが示されており、ATM、ATR、CHK2、そしてp53やp63へと連なるシグナル経路が、卵母細胞の適切な応答や細胞死の誘導に重要であることが報告されています。また、ショウジョウバエの研究でも、CHEK2のオルソログであるmnkが、p53のオルソログdp53と共に、卵形成初期の細胞死において重要な役割を担っていることが示されています。

相互作用

CHEK2タンパク質は、その機能を発揮するために、細胞内で様々な他のタンパク質と相互作用することが示されています。

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