IgG4関連疾患

IgG4関連疾患（IgG4-related disease）

IgG4関連疾患とは、免疫グロブリンG（IgG）のサブクラスであるIgG4が深く関わる、原因が明らかになっていない全身性の慢性炎症性疾患です。この疾患は、血液中のIgG4値が高い状態（高IgG4血症）を示すとともに、罹患した臓器にIgG4陽性の形質細胞が著しく浸潤し、線維化を伴うことを特徴とします。

この疾患概念は日本から世界に提唱された比較的新しいものであり、血清IgG4の上昇を認めることから「IgG4疾患」と呼ばれることもあります。

疾患概念と病変を認める臓器

IgG4関連疾患は、自己免疫性膵炎やキャッスルマン病の一部を含む、全身の様々な臓器に発生する多様な病態を包括する概念です。具体的には、全身の臓器に腫れや腫瘤、あるいは組織の肥厚といった病変が現れ、その組織にはリンパ球とIgG4陽性形質細胞が高度に浸潤し、しばしば線維化が生じます。

特に病変がよく認められる臓器としては、涙腺、唾液腺、膵臓、後腹膜、腎臓、前立腺、リンパ節などが挙げられます。

患者数は近年増加傾向にあるとされていますが、これは疾患そのものの発生頻度が増えたというよりは、診断技術や診断能力の向上により、これまで他の疾患とされていたり、原因不明とされていた患者さんが、IgG4関連疾患として正しく診断されるようになったことが主な要因と考えられています。

なお、涙腺や唾液腺に類似の症状が現れるシェーグレン症候群は、このIgG4関連疾患の概念には含まれません。

歴史

IgG4関連疾患の概念は、1993年に福島県立医科大学の鈴木修三氏が高IgG4血症を伴うシェーグレン症候群の症例を報告したことに端を発します。その後の約10年間で、自己免疫性膵炎やミクリッツ病、あるいはこれらに併発する腎臓や肺の病変において、高IgG4血症と罹患臓器への著明なIgG4陽性形質細胞浸潤が共通して認められることが次々と明らかになりました。こうした研究の積み重ねにより、これらの多彩な病態を包括する一つの疾患概念として「IgG4関連疾患」が形成されていきました。

かつては自己免疫性膵炎、硬化性胆管炎、ミクリッツ病、リーデル甲状腺炎、キュットナー腫瘍、炎症性大動脈瘤、後腹膜線維症、炎症性偽腫瘍、間質性腎炎、間質性肺炎、下垂体病変、硬膜病変など、様々な疾患として診断されていた症例の一部が、現在ではIgG4関連疾患として位置づけられています。

主な症状

IgG4関連疾患の初期症状は、病変が発生した臓器の腫れや閉塞に伴って現れることが多いです。例えば、涙腺や唾液腺が腫れることによるドライアイやドライマウス、膵臓が腫れることによる腹痛や胆管の閉塞による黄疸、後腹膜の病変による尿路の圧迫に伴う水腎症の症状などがあります。

比較的高頻度に見られる症状としては、以下のものが挙げられます。

閉塞性黄疸
上腹部の不快感
食欲不振
涙腺の腫れ
唾液腺の腫れ
水腎症
喘息に似た症状（咳、喘鳴など）
糖尿病に伴う口の乾きなど

重症度分類

IgG4関連疾患の重症度は、一般的に治療開始後に評価されます。以下のいずれかの状態を満たす場合に重症と判断される基準があります。

ステロイド依存性: 標準的なステロイド治療によって一度病状が落ち着いたものの、ステロイドを減量したり中止したりすると臓器障害が再び悪化し、ステロイドを完全に中止できない状態。
ステロイド抵抗性: 標準的な量のステロイド治療（初回投与量0.5〜0.6 mg/kg）を6ヶ月間継続しても病状が改善せず、臓器障害が残存している状態。

また、臓器障害そのものが重症度の判定基準となります。具体的には、罹患臓器にその臓器本来の機能が失われるような障害が残っている場合を指し、臓器ごとに以下のような基準が例示されています。

腎臓: 慢性腎臓病の重症度分類においてリスクの高い（赤色に該当する）状態。
胆道: 閉塞性黄疸が解消されず、ステント留置などの処置が必要な場合。あるいは重度の肝硬変（Child-Pugh分類B以上）。
膵臓: 閉塞性黄疸が解消されず、ステント留置などの処置が必要な場合。あるいは膵石を伴うような重度の膵外分泌機能不全。
呼吸器: 血中酸素分圧（PaO2）が60 Torr以下で持続する低酸素血症。
後腹膜・血管: 尿路の閉塞が持続する場合。血管破裂の危険がある場合、またはそれを予防するためのステント留置が必要な場合。
下垂体: ホルモン補充療法が継続的に必要な状態。

包含される主な疾患・病態

IgG4関連疾患の概念に含まれる代表的な疾患や病態を臓器別に示します。

涙腺・唾液腺: ミクリッツ病、キュットナー腫瘍（慢性硬化性唾液腺炎）、涙腺炎、IgG4関連眼疾患など
呼吸器系: IgG4関連肺疾患、炎症性偽腫瘍、縦隔線維症など
消化器系: 腸炎など
肝・胆道系: 硬化性胆管炎、IgG4関連肝障害など
膵臓: 自己免疫性膵炎
腎・泌尿器系: IgG4関連腎臓病、後腹膜線維症、前立腺炎など
内分泌系: 自己免疫性下垂体炎、甲状腺炎など
神経系: 肥厚性硬膜炎など
リンパ系: IgG4関連リンパ節症など
筋骨格系: 関節炎など
心血管系: 炎症性腹部大動脈瘤・動脈周囲炎など

鑑別すべき疾患

IgG4関連疾患と診断する際には、悪性腫瘍や他の類似疾患との鑑別が極めて重要です。特に、病変のある臓器の悪性腫瘍（癌や悪性リンパ腫など）については、病理組織検査によって悪性細胞の有無を必ず確認する必要があります。

シェーグレン症候群、原発性硬化性胆管炎、多中心性キャッスルマン病、特発性後腹膜線維症、多発血管炎性肉芽腫症、サルコイドーシス、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症といった、IgG4関連疾患と類似した症状を示す他の疾患については、それぞれの疾患に定められた診断法や診断基準に基づいて慎重に鑑別を行う必要があります。なお、多中心性キャッスルマン病は、サイトカインの一つであるIL-6の過剰産生が関与する病態であり、IgG4関連疾患の診断基準を満たす場合であっても、原則としてIgG4関連疾患には含めないとされています。

診断基準

IgG4関連疾患の包括的な診断基準は、2011年に策定されました（IgG4関連疾患包括診断基準2011）。この基準では、以下の3項目を満たすかどうかで診断を行います。

1. 臨床的に、単一または複数の臓器に、特徴的なびまん性の腫れや限局性の腫瘤・結節、あるいは組織の肥厚といった病変が認められること。
2. 血液検査で、血清IgG4値が基準値（135 mg/dL）を超える高値を示すこと。
3. 病理組織検査で、以下の2つの特徴が認められること。
a. 組織内にリンパ球と形質細胞が著しく浸潤し、線維化が認められる。
b. IgG4陽性形質細胞の浸潤があり、IgG4陽性細胞とIgG陽性細胞の比率（IgG4/IgG陽性細胞比）が40%以上で、かつIgG4陽性形質細胞が強拡大視野（HPF）あたり10個を超えること。

これらの基準を満たす度合いによって、診断の確実性が判定されます。

確実に関連あり (Definite): 上記の3項目全てを満たす場合。
関連がある可能性が高い (Probable): 項目1と、項目2または項目3のいずれかを満たす場合。

診断にあたっては、可能な限り組織検査を行い、前述のような悪性腫瘍や他の類似疾患を確実に除外することが極めて重要です。ただし、膵臓、胆道系、中枢神経系、後腹膜、血管など、組織採取が困難な臓器に病変がある場合で、包括診断基準だけでは診断が難しい場合でも、各臓器病変ごとに定められている診断基準を満たす場合にはIgG4関連疾患と診断されることがあります。

検査所見

IgG4関連疾患に特徴的な検査所見としては、血清IgG4値が135 mg/dLを超える高値を示すことが最も重要です。一方、他の自己免疫疾患でしばしば陽性となる自己抗体、例えば抗SS-A/Ro抗体や抗SS-B/La抗体、抗核抗体、リウマトイド因子などは陰性であることが多いとされています。

治療

IgG4関連疾患に対する統一された標準的な治療指針はまだ完全には確立されていませんが、一般的に第一選択薬としてステロイド薬の投与が高い効果を示すことが報告されています。しかし、ステロイド治療によって一時的に病状が改善しても、その後再び病状が悪化（再燃）する症例も少なくありません。ステロイドによる十分な治療効果が得られない場合や、ステロイドの副作用が問題となる場合には、免疫抑制剤が使用されることもあります。

2014年に報告された多施設共同研究では、ステロイド治療の奏効率が82%と良好な成績であった一方で、12%の症例で再発が見られ、約27.9%の患者さんに耐糖能異常（血糖値の上昇）といった有害事象が認められています。

出典

IgG4関連疾患包括診断基準2011 (日本内科学会雑誌 101 巻 (2012) 3 号 p. 795-804)
* IgG4関連疾患（指定難病３００） (難病情報センター)

関連項目

自己免疫疾患、膠原病

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