MTORC1

mTORC1

mTORC1（エムトアシーワン、mechanistic/mammalian target of rapamycin complex 1）は、細胞内の栄養状態、エネルギーレベル、そして酸化還元状態を敏感に察知し、細胞のタンパク質合成をはじめとする様々な重要な生理機能を制御するタンパク質複合体です。この複合体は、mTOR、RPTOR（別名 Raptor）、MLST8（別名 GβL）、PRAS40、DEPTORという複数のタンパク質サブユニットから構成されています。mTORC1は、mTORタンパク質の主要な機能、すなわち細胞環境のセンサーとしての役割と、それに続くタンパク質合成の調節という働きを担っています。その活性は、ラパマイシンやインスリン、成長因子、さらには細胞内のホスファチジン酸、特定のアミノ酸（特にロイシンや3-ヒドロキシイソ吉草酸など）とその誘導体、機械的な刺激、そして酸化ストレスといった、多岐にわたる因子によって精密に制御されています。

mTORC1の最も中心的な役割は、タンパク質合成を促進することです。細胞が成長し、増殖するためには、新たなタンパク質を大量に作り出す必要があります。このタンパク質生産には、エネルギー源、栄養素、酸素、そして適切な成長因子といった資源が十分に細胞内に存在することが求められます。mTORC1はこれらの条件が満たされているかを感知し、タンパク質合成の実行を許可する司令塔として機能します。

活性化のメカニズム

mTORC1の活性化は、主に細胞内の特定の場所、特にリソソームの表面で起こります。この活性化プロセスには、いくつかの重要な分子複合体が関与しています。

TSC複合体

タンパク質合成に必要な細胞内因子の変動は、多くの場合、TSC1/TSC2という複合体を介してmTORC1の活性に影響を与えます。TSC2タンパク質は、GTPアーゼ活性化タンパク質（GAP）として働き、Rhebという別のGタンパク質に作用します。Rhebは活性型（Rheb-GTP）と不活性型（Rheb-GDP）の間をサイクルしており、活性型のRheb-GTPがmTORC1を活性化します。TSC2はRheb-GTPのGTPを加水分解して不活性なRheb-GDPへと変換することで、mTORC1の活性化を抑制します。したがって、mTORC1の活性化に関わる多くのシグナル経路は、TSC1/TSC2ヘテロ二量体の活性を調節することでRhebの状態を制御し、結果的にmTORC1の働きを変化させています。この制御は、多くの場合、TSC複合体のリン酸化によって行われます。リン酸化されるアミノ酸残基によって、TSC複合体が解離してGAP活性を失いRhebを活性化する場合もあれば、逆にGAP活性が増大する場合もあります。

Ragulator-Rag複合体

mTORC1は、細胞内のアミノ酸濃度に応答して、リソソームの表面に存在するRagulator-Ragという複合体と相互作用します。エネルギーが豊富であっても、タンパク質の材料となるアミノ酸が不足していれば、タンパク質合成は効率的に行えません。アミノ酸が枯渇している細胞では、エネルギーとアミノ酸の両方が十分に揃うまでmTORC1シグナル伝達が阻害されることが分かっています。アミノ酸が供給されると、Rag GTPアーゼヘテロ二量体が活性型コンフォメーションに変化します。活性型のRagはmTORC1の構成要素であるRaptorと結合し、mTORC1をRheb-GTPが存在する後期エンドソームやリソソームの表面へと運びます。これにより、mTORC1はRhebと物理的に接触し、その活性化が促進されます。このように、アミノ酸のシグナルと成長因子やエネルギーのシグナルは、リソソーム上で収束し、mTORC1をまとめて制御しています。

Ragulator-Rag複合体の活性は、GATOR1とGATOR2と呼ばれる2つの複合体によってさらに調節されています。GATOR1（DEPDC5, NPRL2, NPRL3を含む）はRagの特定のサブユニットに対してGAPとして働き、Ragを不活性化することでmTORC1を抑制します。一方、GATOR2（MIOS, WDR24, WDR59, SEH1L, SEC13を含む）はGATOR1を阻害することでRagを活性化し、mTORC1を活性化する方向に働きます。

上流からのシグナル伝達

細胞外からの刺激や細胞内の状態変化は、様々なシグナル伝達経路を経てmTORC1の活性を制御します。

成長因子とエネルギーシグナル

Akt/PKB経路: インスリン様成長因子（IGF1）などの成長因子は、受容体型チロシンキナーゼを介してAkt（別名 PKB）経路を活性化します。活性化されたAktはTSC2の特定のアミノ酸残基（Ser939、Ser981、Thr1462など）をリン酸化し、細胞質タンパク質である14-3-3をTSC2に結合させ、TSC1/TSC2複合体を破壊します。TSC1に結合していないTSC2はGAP活性を失うため、Rheb-GTPは分解されずに蓄積し、mTORC1が活性化されます。また、AktはmTORC1の阻害因子であるPRAS40もリン酸化し、Raptorから解離させることで、mTORC1の基質である4E-BP1やS6K1のリクルートを促進します。インスリンは血糖上昇に応答して分泌され、エネルギー供給が十分であることを示すシグナルでもあります。なお、mTORC1の下流であるS6K1は、インスリン受容体をリン酸化してインスリンへの感受性を低下させるネガティブフィードバックループに関与しており、これはインスリン抵抗性と関連しています。
MAPK/ERK経路: IGF1のような分裂促進因子は、Ras-Raf-Mek-Erkというカスケードを介するMAPK/ERK経路も活性化します。最終的に活性化されたErkやその下流のRSKがTSC2の特定部位をリン酸化し、TSC1/TSC2複合体の解離を引き起こすことで、Rhebを活性状態に維持しmTORC1を活性化します。RSKはRaptorもリン酸化し、PRAS40による阻害効果に対抗する役割も担います。
JNK経路: ストレス応答や神経発生などに関わるJNKシグナル経路もmTORC1に影響します。JNKはRaptorを直接リン酸化することが示されており、mTORC1の活性の一部がJNKに依存しています。JNKによる活性化は、S6キナーゼや翻訳開始因子といったmTORC1の下流分子を介してタンパク質合成に関与します。
Wnt経路: 発生過程での細胞の成長や増殖に重要なWnt経路も、mTORC1を活性化すると考えられています。WntシグナルはGSK3Bを阻害することで作用します。Wnt経路が不活性な場合、GSK3BはAMPKと協調してTSC2をリン酸化し、TSC複合体を活性化（mTORC1抑制）させますが、Wnt経路が活性化されるとGSK3Bが抑制されるため、TSC複合体によるmTORC1の抑制が解除され、個体発生のためのタンパク質合成が促進されます。
サイトカイン: TNF-αなどのサイトカインは、IKKβを介してmTOR活性を誘導することが知られています。IKKβはTSC1をリン酸化し、TSC複合体を解離させることでRhebを活性化し、mTORC1を活性化します。

エネルギー状態と酸素レベル

エネルギー不足: タンパク質合成には多量のエネルギー（ATP）が必要です。ATPが不足し、ATPに対するAMPの比率が高まると、エネルギーセンサーであるAMPKが活性化されます。AMPKは、タンパク質合成のようなエネルギー消費的な経路を抑制するためにmTORC1を不活性化します。AMPKはTSC2をリン酸化してTSC複合体のGAP活性を高め、Rheb-GTPをRheb-GDPへと変換します。また、AMPKはRaptorもリン酸化し、14-3-3タンパク質が結合できるようにすることで、RaptorがmTORC1複合体に取り込まれるのを妨げます。RaptorなしにはmTORC1は基質を効率的にリクルートできないため、タンパク質合成の促進が止まります。AMPKを活性化するがん抑制因子として知られるLKB1（STK11）の研究は、mTORC1との関連からがん治療への道を開く可能性があります。
低酸素: 細胞内の酸素レベルが低い場合（低酸素ストレス）も、エネルギー消費を抑えるためにタンパク質合成が抑制されます。低酸素条件下では、HIF1AがREDD1（DDIT4）というタンパク質の産生を促進します。REDD1はTSC2に結合し、通常TSC複合体を阻害している14-3-3タンパク質の結合を防ぎます。これにより、TSC複合体のRhebに対するGAP活性が維持され、Rhebは不活性なGDP結合状態のままでmTORC1が不活性化されます。また、低酸素下ではミトコンドリアでのATP合成が妨げられるため、AMPKも活性化され、mTORC1の抑制に寄与します。

下流へのシグナル伝達

mTORC1は、活性化されると主にS6K1と4E-BP1という2つの主要な下流標的をリン酸化し、これを介してタンパク質翻訳装置の制御を行います。これらのシグナルはmRNAの5'末端にある翻訳開始複合体の形成を促進し、翻訳を開始・活性化させます。

4E-BP1: 活性化されたmTORC1は翻訳抑制タンパク質である4E-BP1をリン酸化します。リン酸化された4E-BP1は、翻訳開始因子eIF4Eから解離します。これによりeIF4Eは、eIF4GやeIF4Aといった他の翻訳開始因子と複合体を形成できるようになります。この複合体はmRNAの5'キャップ構造に結合し、ヘリカーゼであるeIF4Aとその補因子eIF4BをmRNAの5'末端にリクルートします。eIF4Aヘリカーゼは、翻訳を阻害する可能性のあるmRNAの5'非翻訳領域（UTR）に形成されたヘアピン構造をほどくために必要です。この複合体がmRNAに形成されると、リボソームの40Sサブユニットが結合し、ほどかれたmRNA上を移動（スキャニング）して翻訳開始コドン（AUG）を見つけます。AUGに到達すると翻訳が開始されます。
S6キナーゼ: mTORC1はS6K1をリン酸化して活性化します。特にスレオニン389番のリン酸化が重要で、これは続くPDPK1によるさらなるリン酸化を促進します。活性化されたS6K1は、リボソームの構成要素であるリボソームタンパク質S6や翻訳開始因子eIF4Bなどをリン酸化・活性化し、翻訳開始前複合体へのリクルートを促すことで、タンパク質合成の開始を促進します。また、S6K1はエクソン結合複合体（EJC）の構成要素であるSKARとも結合し、mRNAの翻訳効率を高める役割も担います。さらにS6K1は、mTOR自身の特定の残基をリン酸化することでmTORの活性を促進するというポジティブフィードバックループにも関与しています。

生理的役割、疾患、そして老化

mTORC1シグナルは、細胞レベルだけでなく、個体全体の生理機能や、様々な疾患、そして老化のプロセスに深く関わっています。

老化と寿命

mTORと老化の関連は、2001年に出芽酵母においてmTORC1のオルソログであるSCH9の遺伝子欠損が寿命を約2倍に延長させたことから発見されました。この発見を皮切りに、線虫、ショウジョウバエ、マウスといった様々なモデル生物でmTORC1の阻害が検討され、いずれの生物でもmTORC1の活性を抑えることで寿命が大幅に延長されることが示されました。

摂食制限

mTORC1の上流シグナル経路の研究から、摂食量とmTORC1活性の間に明確な関連があることが分かっています。例えば、炭水化物の摂取はIGF経路を介してmTORC1を活性化し、アミノ酸（特に分枝鎖アミノ酸）の摂取はRag経路を介してmTORC1を刺激します。そのため、摂食制限（カロリー制限）は、これらリソソームに収束する両方の上流経路を抑制することで、mTORC1シグナル伝達を阻害します。摂食制限は、ヒトのモデル生物であるアカゲザルにおいても寿命を大きく延長させ、加齢に伴う心血管疾患、糖尿病、がん、認知機能低下といった機能障害の発症率を低下させることが報告されています。

オートファジー

オートファジーは、細胞内の不要物や損傷したオルガネラなどを分解し、リサイクルする重要な細胞機能です。mTORC1は、活性化するとATG13をリン酸化し、ULK1キナーゼ複合体への取り込みを阻害することで、オートファジーの開始を抑制します。このように、mTORC1はタンパク質合成や細胞増殖を促進する一方でオートファジーを抑制するため、mTORC1の過剰な活性化は損傷したタンパク質やオルガネラの蓄積を招き、細胞機能の低下につながる可能性があります。オートファジー機能は加齢とともに低下すると考えられており、オートファジーの活性化がヒトの寿命延長に寄与する可能性が示唆されています。オートファジー機能の異常は、糖尿病、心血管疾患、神経変性疾患、がんなど、様々な疾患との関連が指摘されています。

リソソーム損傷とリソファジー

mTORC1はリソソーム膜上に局在していますが、リソソーム膜が損傷すると、GALTORと呼ばれる複合体によってその活性が阻害されます。GALTORは、損傷した膜に結合するガレクチン8を含み、膜損傷を感知してmTORC1の阻害を誘導します。mTORC1の阻害はオートファジーを活性化し、特に損傷したリソソームを選択的に分解・除去するリソファジーという品質管理メカニズムを始動させます。

活性酸素種と酸化ストレス

活性酸素種（ROS）は細胞内のDNAやタンパク質を損傷し、その多くはミトコンドリアで生成されます。酵母TOR1遺伝子の欠損は、ミトコンドリアでの呼吸（電子伝達系）を促進し、結果としてROSの産生を引き起こすことが示されています。興味深いことに、がん細胞や高レベルのmTORC1活性を持つ細胞は、ミトコンドリア呼吸よりも細胞質での解糖系に依存してATPを産生する傾向があります。mTORC1の阻害は、酸化ストレス応答に関わる転写因子NRF2（NFE2L2）の発現を増加させ、抗酸化物質の生成を促進することも報告されています。ただし、細胞種によっては異なる制御が見られることもあり、内皮細胞ではAMPKが誘導するeNOSがmTORC1を活性化し、ミトコンドリア生合成に必要であるという報告もあります。

幹細胞制御と免疫

体内の幹細胞を健全に維持することは、早期老化を防ぐ上で重要です。mTORC1の活性は幹細胞の成長と増殖に不可欠であり、マウスでのmTORC1ノックアウトは胚性致死となります。一方、幹細胞をラパマイシンで処理すると増殖が抑制され、未分化状態を維持しやすくなります。造血幹細胞においては、mTORC1の活性化が早期老化を引き起こすことが示されており、その阻害は造血幹細胞の回復と再生を促します。このメカニズムの詳細はまだ完全には解明されていません。

臨床では免疫抑制剤として利用されるラパマイシンは、T細胞やB細胞の増殖を抑える効果があります。しかし興味深いことに、ラパマイシンによるmTORC1の阻害は、機能的なメモリーT細胞の質や量を向上させたり、老齢マウスでB細胞を増加させたりといった、免疫抑制とは矛盾する効果も示しており、制御性T細胞との相互作用など、複雑なメカンスムが関与していると考えられています。

創薬標的としてのmTORC1

mTORC1は、その多様な生理機能への関与から、様々な疾患、特にがんや代謝性疾患、神経疾患などに対する治療薬開発の重要な標的となっています。

mTORC1活性化剤

一部の抗うつ薬として知られるケタミンは、脳の特定領域でmTORC1経路を活性化することが知られており、その即効性の抗うつ効果に関与していると考えられています。また、うつ病治療薬として開発が進められているNV-5138のような分子は、アミノ酸センサーであるセストリン2を介してmTORC1経路を直接的かつ選択的に活性化し、ケタミンと同様の効果を示すことが報告されています。

mTORC1阻害剤

食品に含まれる成分の中にも、EGCG（緑茶カテキン）、レスベラトロール（ブドウなどに含有）、クルクミン（ウコンの成分）、カフェイン、アルコールなど、mTORC1シグナル伝達を阻害する可能性が示唆されているものがあります。

医薬品としては、mTORC1を標的とする様々な薬剤が開発・利用されています。

第1世代阻害薬（ラパログ）: ラパマイシンが最初のmTORC1阻害剤として発見されました。ラパマイシンは細胞質タンパク質FKBP12と結合し、この複合体がmTORC1のFRBドメインに結合することでmTORC1の働きを阻害します。ラパマイシンとその構造アナログは「ラパログ」と呼ばれ、エベロリムスやテムシロリムスなどがあります。ラパマイシン自体はFKBP12の発現レベルなどによってはmTORC2も阻害することがありますが、エベロリムスなどはmTORC1への選択性がより高いとされています。ラパログは、腫瘍血管の正常化や腫瘍浸潤リンパ球の増加を介してがん治療効果を高める可能性も示されています。医薬品名シロリムスとしてのラパマイシンは、1999年に腎移植患者の拒絶反応予防薬として承認されて以来、ステントへの塗布、腎細胞がん、マントル細胞リンパ腫、膵臓がん、結節性硬化症など、様々ながんや疾患の治療薬として承認されています。
第2世代阻害薬: これらの薬剤は、mTORタンパク質自体のキナーゼドメインにあるATP結合部位に直接結合することで、mTORC1とmTORC2の両方の複合体活性を同時に阻害します。これは、第1世代阻害薬が持つ、S6K1によるネガティブフィードバック解除やmTORC2耐性による上流シグナルの過剰活性化といった問題を克服するために開発されました。また、一部の第2世代阻害薬は、mTORと同じPI3K関連キナーゼ（PIKK）ファミリーであるPI3Kも同時に阻害する機能を持つものがあります。さらに、これらの薬剤はFKBP12に結合しないため、ラパログで見られる特定の副作用（血液凝固抑制など）が見られないとされています（例: ゲダトリシブ、WYE-687、XL-388）。
第3世代阻害薬: 第3世代の阻害薬は、ラパマイシンやラパログの副作用がmTORC2へのオフターゲット阻害に起因する場合があることを踏まえ、よりmTORC1に選択的な阻害を目指して創出されています。DL101のような新規ラパマイシンアナログや、RhebとmTORC1の相互作用を直接阻害するPRAS40由来ペプチドやHY-124798のような低分子化合物、さらにはグルコーストランスポーター阻害薬でありながらmTORC1選択性を持つNV-5440やNV-6297などが開発研究されています。mTOR阻害薬に関する臨床試験は、1970年以降1,300件以上実施されており、現在も活発な研究開発が進められています。

mTORC1シグナル伝達経路の研究は、生命の基本原理の理解を深めるだけでなく、加齢や様々な疾患の治療法開発に大きく貢献しています。

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