ホスファチジン酸

ホスファチジン酸（PA）とは

ホスファチジン酸（Phosphatidic acid、PA）は、細胞膜を構成するリン脂質の一種であり、細胞シグナル伝達や膜の物理的特性に重要な役割を果たしています。PAは、グリセロール骨格に脂肪酸2分子とリン酸基が結合した構造を持ち、細胞内で様々な酵素反応を経て生成・分解されます。

PAの構造

PAは、グリセロール骨格のC1位に飽和脂肪酸、C2位に不飽和[[脂肪酸]]、C3位にリン酸基が結合した構造をしています。この構造が、PAの多様な機能に関与しています。

PAの生成と分解

PAは、以下の3つの主要な経路で生成されます。

1. ホスホリパーゼD（PLD）による生成: ホスファチジルコリン（PC）の加水分解により、PAとコリンが生成されます。
2. ジアシルグリセロールキナーゼ（DAGK）による生成: ジアシルグリセロール（DAG）のリン酸化により、PAが生成されます。
3. リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ（LPAAT）による生成: リゾホスファチジン酸（lysoPA）のアシル化により、PAが生成されます。この経路が最も一般的です。

また、PAは以下の経路で分解されます。

ホスファチジン酸ホスファターゼ（PAP）による分解: PAが分解され、DAGが生成されます。
ホスホリパーゼAによる分解: PAが分解され、lysoPAが生成されます。

PAの細胞における役割

PAは、細胞内で以下のような多様な役割を果たしています。

1. 他の脂質の生合成の前駆体: PAは、様々なアシルグリセロール脂質の合成における前駆体として機能します。
2. 膜の曲率形成: PAの持つ物理的特性により、膜の曲率を変化させ、小胞形成などの細胞プロセスに関与します。
3. シグナル伝達: PAは、細胞質タンパク質の膜へのリクルートや、イオンチャネルの活性化など、シグナル伝達分子としても機能します。
4. ショウジョウバエの光受容: PAは、ショウジョウバエのフォトトランスダクションにおいて重要な役割を果たします。

PAの生合成における役割

PAは、細胞の全てのアシルグリセロール脂質の生成における重要な前駆体です。哺乳類細胞と酵母細胞では、PAの合成経路として、グリセロール-3-リン酸経路とジヒドロキシアセトンリン酸経路の2つが知られています。細菌では前者のみが存在し、この経路が遮断されると細胞は生存できません。様々なアシルトランスフェラーゼがPAに組み込まれるアシルCoAに関して異なる基質特異性を示し、細胞内分布も異なることから、異なるPAのプールが存在する可能性が示唆されています。

PAからDAGへの変換は、ホスファチジルコリン（PC）、ホスファチジルエタノールアミン（PE）、ホスファチジルセリン（PS）の生成の方向を決定します。また、DAGはホスファチジルグリセロール（PG）、ホスファチジルイノシトール（PI）、ホスホイノシチド（PIP、PIP2、PIP3）の前駆体としても機能します。

PAは細胞内で低い濃度に保たれていますが、これはPAが脂質合成と細胞生存に不可欠であることを示しています。

PAの生物物理学的特性

PAは、グリセロール骨格に近い位置に荷電した小さな頭部を持つユニークなリン脂質です。この特性が、PAの膜融合や膜分裂への関与に関係していると考えられています。

膜の曲率が高い部位では、PAが負の曲率を形成し、小胞の出芽や融合を促進します。lysoPAからPAへの変換は、アシル鎖の数を2倍にし、膜の負の曲率を増加させます。また、カルシウムイオンなどのカチオンは、PAと結合して膜の曲率を変化させ、PAに富んだ微小ドメインを形成することがあります。

これらの結果から、PAは膜の曲率変化を誘導し、膜分裂に対して直接的に関与することが示唆されています。

PAのシグナル伝達における役割

PAは、膜内で局所的に高濃度になり、シグナル伝達分子として機能します。PLDの活性化が多くのシグナル伝達経路に関与していることからも、PAのシグナル伝達における重要性が示唆されます。

PAは迅速にDAGに変換されるため、PAがシグナル伝達に直接関与しているのか、それともDAG産生の前駆体として機能しているのかという疑問が生じます。しかし、PAとDAGは相互に変換可能ですが、両者は異なる経路で作用します。また、PAとDAGは、それぞれ異なるアシル鎖を持つ異なるプールを維持している可能性も指摘されています。PAは、標的タンパク質に局所的な影響を与えることで、シグナル伝達を行うと考えられます。

PA産生の測定

PAは細胞内で迅速に代謝されるため、細胞内での寿命が短く、産生の測定が困難です。しかし、第一級アルコールを細胞に添加することでPLDの活性を測定することができます。この場合、PLDはホスファチジル基転移反応を行い、PAではなくホスファチジルアルコールを産生します。ホスファチジルアルコールは容易に抽出と測定が可能であり、PA産生の指標となります。この方法によって、PAの関与する細胞プロセスを推測することができます。

PAと相互作用するタンパク質

PAは、以下のような様々なタンパク質と相互作用します。

スフィンゴシンキナーゼ1（SK1）
ホスホジエステラーゼ4A1（PDE4A1）
Raf1
mTOR
プロテインホスファターゼ1（PP1）
SHP1
Spo20p
p47phox
プロテインキナーゼCε（PKCε）
ホスホリパーゼCβ（PLCβ）
ホスファチジルイノシトール-4-リン酸5-キナーゼ（PIP5K）
Opi1
TREK-1
電位依存性カリウムチャネル（Kv）
* 内向き整流カリウムチャネル（Kir2.2）

これらのタンパク質との相互作用を通じて、PAは細胞内の様々なプロセスに関与しています。

まとめ

ホスファチジン酸（PA）は、細胞シグナル伝達や膜の曲率形成に重要な役割を果たすリン脂質です。PAの構造、生成・分解経路、細胞内での役割、生物物理学的特性、シグナル伝達への関与、および産生測定方法についての理解は、細胞生物学の分野において非常に重要です。

もう一度検索