N-カドヘリン

N-カドヘリン（CDH2）

N-カドヘリンは、神経カドヘリン（neural cadherin, NCAD）とも呼ばれ、ヒトにおいてはCDH2遺伝子によってコードされるタンパク質です。CD325（cluster of differentiation 325）という別の呼び方もあります。このタンパク質は細胞膜を貫通しており、特に複数の組織において、細胞同士が互いに接着するための重要な役割を担っています。

特に心筋組織では、隣り合う心筋細胞の間を結びつける「介在板」と呼ばれる特殊な構造に存在します。介在板は、心筋細胞が機械的にも電気的にも連携して働くために不可欠な部分であり、N-カドヘリンはその中の「アドヘレンスジャンクション」という接着構造の主要な構成要素となっています。N-カドヘリンの量や状態に変化が生じると、拡張型心筋症をはじめとする様々な心臓病でその異常が観察されます。さらに、CDH2遺伝子の変異は、脳や心臓などに異常を伴う症候群性の神経発達障害を引き起こす原因の一つとしても特定されています。

構造

N-カドヘリンは分子量がおよそ99.7 kDa、906個のアミノ酸からなるタンパク質です。カドヘリンスーパーファミリーに属する「古典的カドヘリン」の一つであり、その構造は共通した特徴を持っています。具体的には、細胞外に突き出した部分には5つの繰り返し構造（カドヘリンリピート）があり、細胞膜を貫通する領域、そして細胞内に位置する高度に保存された末端部分（細胞質テール）から構成されています。他の古典的カドヘリンと同様に、N-カドヘリンは隣接する細胞の表面にある同じN-カドヘリン分子と逆平行に結合することで、細胞間に線状の接着帯（ジッパーのような構造）を形成します。

機能

「N-カドヘリン」という名前は、当初神経組織での役割に由来しています。しかし、その後、心筋組織やがん細胞の転移など、様々な場所で機能していることが明らかになりました。N-カドヘリンは、同じ種類の分子同士で結合する「ホモフィリック結合」を行う糖タンパク質であり、カルシウムイオンが存在するときに細胞間接着を仲介する分子ファミリーの一員です。このタンパク質には、隣接する細胞間でホモフィリックな相互作用を担う細胞外ドメインと、細胞内のカテニンと呼ばれるタンパク質と結合する細胞質テールが存在します。カテニンはさらに、細胞の骨組みであるアクチン細胞骨格と連携することで、細胞間の接着が細胞の内部構造と結びつくように働きます。

発生における役割

N-カドヘリンは、細胞間のカルシウム依存性接着糖タンパク質として、生物の発生において非常に重要な役割を果たします。体の基本的な形が作られる原腸形成の過程や、生物の左右の非対称性が確立される段階でも機能しています。胚が子宮に着床した後の早い時期から広く発現しており、特に中胚葉の細胞で高いレベルの発現が見られ、これは成体でも維持されます。発生段階でN-カドヘリンに異常（変異）があると、最も顕著な影響は初期の心臓における細胞接着に見られます。これにより、心筋細胞がバラバラになったり、心臓の基本的な管状構造が異常に形成されたりします。脊椎動物の心臓が発達する過程では、上皮細胞が心筋の突起（肉柱）に変化するプロセスや、心臓壁が緻密になる層構造の形成にもN-カドヘリンが関与しています。発生中の心筋細胞で、正常に機能しないN-カドヘリン変異体が発現すると、心筋細胞の分布や移動に深刻な異常が生じ、心筋内での肉柱の形成がうまくいかなくなります。

心筋における役割

心筋組織において、N-カドヘリンは前述の通り、隣接する心筋細胞の末端同士を連結する構造である介在板に局在しています。介在板は、細胞間の機械的な力の伝達と電気信号の伝達（共役）を可能にします。介在板には、N-カドヘリンが存在するアドヘレンスジャンクションに加え、デスモソームやギャップジャンクションといった細胞接着構造が存在します。N-カドヘリンはアドヘレンスジャンクションの構成に不可欠であり、細胞間の接着を確立し、筋細胞の骨組み（筋鞘）間で力が効率的に伝わるようにします。カテニンと複合体を形成したN-カドヘリンは、介在板全体の機能調節において中心的な役割を担っていると考えられています。細胞間結合部には、ギャップジャンクションが形成されるよりも先にN-カドヘリンが現れ、正常な心筋線維構造の形成に重要な役割を果たします。もし、N-カドヘリンの細胞外部分が大きく欠損した異常な分子が作られると、成体の心室心筋細胞で本来のN-カドヘリンの働きが阻害され、隣接する細胞との接着や電気信号伝達に関わるギャップジャンクションの配置が失われます。

心筋におけるN-カドヘリンの機能の重要性は、遺伝子操作を行ったマウスモデルの研究で明らかになっています。N-カドヘリンやE-カドヘリンという別のカドヘリンの発現量が変化したマウスは、拡張型心筋症に似た症状を示しました。これはおそらく、介在板の機能不全が原因と考えられています。成体のマウスで心臓に特異的にN-カドヘリンを取り除いた実験では、介在板の組み立て異常、拡張型心筋症、心機能の低下、心筋を構成するサルコメアの短縮、Z帯と呼ばれる構造の肥厚、コネキシン43（ギャップジャンクションの主要成分）の減少、そして筋細胞が力を出す能力の喪失が見られました。このようなマウスは、主に危険な不整脈（心室頻拍）のために、N-カドヘリン除去後わずか2ヶ月以内に死亡しました。さらにN-カドヘリンを完全に欠損させたマウスを用いた研究では、不整脈はイオンチャネルの機能異常や配置の変化が主な原因である可能性が高いことが示唆されました。これらのマウスでは、電気信号（活動電位）の持続時間の延長、特定のカリウムチャネル（内向き整流カリウムチャネル）の減少、別のカリウムチャネル（Kv1.5）や関連タンパク質の発現低下、そして筋鞘における細胞骨格（アクチン）の破壊が見られました。

神経における役割

中枢神経系において、N-カドヘリンは神経細胞間の接合部であるシナプスの接着に少なからず関与しています。特にシナプス前後の細胞が適切に結合する上で重要です。また、N-カドヘリンはカテニンと連携することで、学習や記憶といった脳の重要な機能にも寄与しています。N-カドヘリンの機能が失われることは、ヒトの注意欠陥・多動性障害（ADHD）や、シナプスの機能が正常に働かない状態とも関連が指摘されています。

がんの転移における役割

N-カドヘリンは多くのがん細胞の表面にも存在しており、がん細胞が血管内に入り込み、体の別の場所に移動する（転移する）メカニズムに関わっています。がん細胞が血管の壁を作る内皮細胞に接着すると、細胞内の特定の情報伝達経路（Srcキナーゼ経路）が活性化され、N-カドヘリンと別の種類のカドヘリンであるE-カドヘリンの両方に結合するβ-カテニンというタンパク質がリン酸化されます。この変化の結果、血管の内皮細胞同士を結びつけている接着が弱まり、そこに隙間ができて、がん細胞が血管の外へとすり抜けることが可能になります。

臨床的意義

CDH2遺伝子の変異は、脳内の神経線維束（脳梁や軸索）、心臓、目、生殖器に先天的な異常が見られる症候群性の神経発達障害を引き起こすことが確認されています。また、強迫性障害やトゥレット障害といった精神神経疾患の遺伝的な背景を探る研究では、CDH2の変異単独ではこれらの疾患を強く引き起こす可能性は低いものの、細胞間接着に関わる他の遺伝子群の一部として、発症のリスク因子となる可能性が示唆されています。この関連性については、さらに大規模な研究で詳細を明らかにする必要があります。

ヒトの拡張型心筋症の患者さんでは、心筋細胞におけるN-カドヘリンの発現量が増加し、その配置が不規則になっていることが観察されています。このことは、心臓病の進行過程において、N-カドヘリンタンパク質の正常な組織化が崩れることが、心臓の形や機能が異常に変化する（心臓リモデリング）一因となっている可能性を示しています。

このタンパク質は、特定の分子と相互作用することが研究で示されていますが、詳細な相互作用リストについてはさらなる研究が待たれます。

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