NLRP1

NLRP1

NLRP1は、「NLRファミリーピリン領域含有1」（NLR family pyrin domain containing 1）を意味するタンパク質であり、ヒトではNLRP1遺伝子によってコードされています。このタンパク質は、サイトカインの放出などを介して炎症応答を誘導する生体内の多タンパク質複合体である「インフラマソーム」を最初に形成することが報告された分子として知られています。

発現

NLRP1は多くの細胞種で確認されていますが、特に上皮細胞や造血系細胞で多く発現が見られます。具体的には、小腸や胃、気道の内壁といった腺上皮や、皮膚の無毛部にも存在しています。

多型と疾患関連

NLRP1遺伝子の多型は、特定の疾患の発症リスクとの関連が示唆されています。例えば、皮膚におけるクローン病の腸管外合併症のほか、乾癬、尋常性白斑といった皮膚疾患、全身性エリテマトーデスのような自己免疫疾患、さらには1型糖尿病との関連も報告されています。

機能

NLRP1遺伝子は、プログラム細胞死に関わるCED-4ファミリーに属するタンパク質をコードしています。CED-4ファミリータンパク質は、プログラム細胞死の重要な媒介因子となるCARDドメインを持っています。NLRP1タンパク質のN末端には明確なPyrinドメイン（PYD）があり、これはタンパク質間の相互作用に関与すると考えられています。NLRP1はカスパーゼ-2と強く相互作用するほか、カスパーゼ-9とも弱く相互作用することが示されています。また、NLRP1遺伝子を過剰に発現させると、プログラム細胞死が誘導されることが分かっています。選択的スプライシングによって複数の転写バリアントが存在しますが、その生物学的な意義はまだ全てが明らかになっていません。

活性化機構

NLRP1は、抗細菌・抗ウイルス免疫応答を活性化する役割を担っています。齧歯類では、炭疽菌致死因子によるMAPキナーゼの切断によって抗細菌応答が損なわれた場合、NLRP1が切断されて活性化することでこれを補っています。ヒトのNLRP1も産生されますが、マウスのように炭疽菌致死因子によって直接活性化されるわけではないようです。しかし、ヒトのNLRP1もタンパク質の切断によって活性化される可能性が示唆されています。自己抑制に関わるPYDドメインが切断によって取り除かれることで、CARDドメインがカスパーゼ-1前駆体をリクルートし、活性型のカスパーゼ-1へと変換すると考えられています。ヒトNLRP1の活性化は、エンテロウイルスの3C様プロテアーゼによる切断など、いくつかの経路が考えられています。

相互作用

NLRP1はカスパーゼ-9やAPAF1といった分子と相互作用することが分かっています。特に、FIINDドメインを介してDPP8およびDPP9と直接結合し、これらの分子はNLRP1の過剰な活性化を防ぐために重要です。ヒトやマウスにおいてDPP9が失われると、NLRP1が活性化されることが報告されています。

ヒトのNLRP1変異

NLRP1遺伝子の生殖細胞系列の変異によって引き起こされる遺伝性疾患がいくつか報告されています。これには、多発性自然治癒性手掌足底癌（multiple self-healing palmoplantar carcinoma, MSPC）、家族性扁平苔癬角化症（familial keratosis lichenoides chronica, FKLC、Nekam's disease）、関節炎と角化異常を伴う自己炎症（autoinflammation with arthritis and dyskeratosis, AIADK）などが含まれます。NLRP1の変異は、優性または劣性にかかわらず、機能獲得型アレルとなる傾向があり、これによりIL-1βやIL-18といった炎症性サイトカインの放出を伴うインフラマソームシグナル伝達が開始されます。

マウスのNLRP1バリアント

マウスには、Nlrp1a、Nlrp1b、Nlrp1cという3つのNlrp1遺伝子パラログが存在しますが、Nlrp1cは機能を持たない偽遺伝子です。マウスのNlrp1bは、受容体-リガンドのような直接的な結合ではなく、異なる機構で活性化されます。特定の近交系マウス、例えばBALB/cや129系では、Nlrp1bは炭疽菌が分泌する致死因子（Lethal Factor, LF）と呼ばれるプロテアーゼによって活性化されます。LFは防御抗原（Protective Antigen, PA）とともに致死毒素を形成します。PAはLFを宿主細胞の細胞質に送り込むためのチャネルを形成し、細胞質に入ったLFはMAPキナーゼを切断して免疫応答を抑制する働きをします。さらにLFは直接Nlrp1bのN末端付近を切断し、この切断がNlrp1bインフラマソームの形成とカスパーゼ-1の活性化に必要かつ十分であることが示されています。Nlrp1bに依存するインフラマソーム応答の活性化は、IL-1βや好中球を介した宿主防御に寄与します。このように、Nlrp1bは細菌プロテアーゼのセンサーとして機能し、病原体因子によって特異的に活性化される免疫応答の一部を担っています。

マウスの機能的なNlrp1パラログであるNlrp1aに関しては、機能獲得型ミスセンス変異（Q593P）を持つマウスではインフラマソーム応答が活性化されることが明らかになっていますが、野生型Nlrp1aを活性化する生理的な刺激が何であるかは、まだ解明されていません。

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