PAK1

PAK1（p21 activated kinase 1）は、ヒトの体内でPAK1遺伝子の情報に基づいて作られる重要な酵素です。この酵素は、細胞内で様々なシグナルを伝える役割を持つセリン/スレオニンキナーゼと呼ばれる種類のタンパク質に分類されます。特に、PAKファミリーという一群に属し、そのメンバーは進化の過程でよく保存されています。PAKファミリーは大きくグループI（PAK1、PAK2、PAK3）とグループII（PAK4、PAK6、PAK5/7）に分けられ、PAK1はグループIに分類されます。

細胞内では、PAK1は細胞質や細胞の核など、特定の場所に存在しています。その主な役割は、細胞の形を保ったり変化させたりする細胞骨格の構造を調整することや、遺伝子の働きをコントロールすることです。これにより、細胞が特定の機能を発揮するためのシグナル伝達に関与し、様々な細胞の性質や振る舞い（表現型）を引き起こします。

PAK1は、細胞が特定の方向へ動いたり、組織の中に入り込んだり（浸潤）、体の別の場所に移動して増えたり（転移）、細胞自身が増殖したり、細胞が分裂するサイクル（細胞周期）が進んだり、新しい血管が作られたり（血管新生）といった、生命活動に不可欠な広範囲の細胞プロセスに深く関わっています。

PAK1が関わるシグナル伝達は、健康な状態（生理的過程）と病気の状態（疾患過程）の両方を調節しています。特に、ヒトのがんにおいては、PAK1が必要以上に多く作られたり、その働きが異常に活発になったりしていることが広く確認されており、がんの発生や進行との関連が注目されています。

発見

PAK1は、1994年にラットの脳の研究において、RhoファミリーGTPアーゼという細胞内シグナル分子群からシグナルを受け取り、その働きを仲介する分子（エフェクター）として初めて発見されました。その後、ヒトの好中球という細胞の液体部分から、Rac1やCdc42といった別のRhoファミリーGTPアーゼが活性化された際に結合するパートナーとして同定され、1995年にはヒトの胎盤からPAK1を作るための遺伝情報（cDNA）が単離されました。

機能詳細

PAKファミリーのタンパク質は、低分子量GTPアーゼであるRac1やCdc42などからのシグナルを、細胞骨格の再編成や細胞核へのシグナル伝達へと結びつける重要な働き手です。PAK1はRac1などによって活性化されるセリン/スレオニンキナーゼであり、細胞の運動能力や形態の調節に中心的な役割を果たします。また、PAK1を作る遺伝子（PAK1遺伝子）からは、遺伝情報の一部が異なる組み合わせで使われる（選択的スプライシング）ことで、いくつかの異なる種類のPAK1タンパク質が作られることが分かっています。

PAK1の働きが活性化されると、生命活動の基礎となる様々な細胞内のプロセスが動き出します。PAK1は、細胞の表面にあるタンパク質や、細胞内の他の様々な分子（上流の活性化因子）から送られてくる多数のシグナルを受け止め、それらを特定の細胞の振る舞いへと変換する、いわばシグナル伝達の「要」となる分子です。生化学的なレベルでは、PAK1は特定の標的となるタンパク質をリン酸化（リン酸基を付加する）することでその働きを調節し、これが細胞の表現型につながる一連の生化学反応の連鎖を引き起こします。さらに、PAK1自身が他のタンパク質と結合して足場となることでも、その機能が影響を受けます。

PAK1によって調節される細胞プロセスには、細胞骨格を構成するアクチンや微小管といった線維の動的な変化、細胞が分裂する周期の進行、細胞の運動や組織への浸潤、細胞内のエネルギー代謝や酸化還元状態の調節、細胞が生き残るためのメカナズム、新しい血管の形成（血管新生）、傷ついたDNAを修復する過程、ホルモンに対する細胞の応答、そして遺伝子の発現（働き）の調節などが含まれます。また、がんの発生や進行、ウイルスの感染による病気、心臓や血管系の調節異常、神経に関する病気といった、様々な病的な状態にもPAK1シグナルの異常な働きが関わっていることが示唆されています。

遺伝子とスプライシングバリアント

ヒトのPAK1遺伝子は、全長約153キロ塩基（kb）と比較的長く、23個の機能単位（エクソン）から構成されています。このうち、タンパク質の設計図となる情報は17個のエクソンに含まれており、残りの6つのエクソンはタンパク質としては翻訳されない領域（5' UTR）にあります。PAK1遺伝子からは、選択的スプライシングというメカニズムによって、長さが308塩基から3.7 kbまで異なる、20種類の転写産物（RNA）が作られます。これらのうち、タンパク質の設計図として機能する部分（オープンリーディングフレーム）を持つのは12種類のみであり、これにより10種類の異なるPAK1タンパク質と2種類の小さなペプチドが作られると予測されています。残りの8種類の転写産物は、308塩基から863塩基の長さを持つ、タンパク質にならないRNA（ノンコーディングRNA）です。興味深いことに、マウスのPak1遺伝子からはヒトとは異なり、5種類の転写産物が作られ、そのうちタンパク質をコードするのは3種類のみで、残りの2種類は約900塩基のノンコーディングRNAであることが知られています。

タンパク質ドメインと活性化

PAKファミリーのタンパク質の基本的な構造には、その機能に不可欠ないくつかの領域（ドメイン）が含まれています。タンパク質の末端側（C末端領域）には、標的タンパク質をリン酸化する働きを持つキナーゼドメインがあります。また、RhoファミリーGTPアーゼであるRac1やCdc42と結合するためのp21結合ドメイン（PBD）も重要です。グループIに属するPAKタンパク質（PAK1など）には、自身のキナーゼ活性を抑えるための自己阻害ドメイン（AID）も存在します。通常、グループIのPAKは、この自己阻害ドメインがキナーゼドメインに結合することで、不活性な「閉じた」状態の二量体（2つの分子がくっついた形）として存在しています。活性化される際には、GTP結合型のRac1やCdc42がPBDに結合するなど、GTPアーゼに依存的な、あるいはそれ以外の非依存的なシグナルによって、この自己阻害が解除され、キナーゼが働きやすい「開いた」コンフォメーション（立体構造）へと変化し、自身の分子内や他の分子をリン酸化（自己リン酸化）することで活性化されます。

上流・下流のシグナルと病的意義

PAK1の活性は、細胞内外の非常に多くのシグナルによって刺激されます。成長因子（EGF, VEGF, PDGFなど）、ホルモン（エストロゲンなど）、細胞膜脂質（リゾホスファチジン酸など）、他のキナーゼ（AKT, ERKなど）、そして様々な種類のGTPアーゼやアダプタータンパク質など、多岐にわたる分子がPAK1の上流からの活性化因子として知られています。

PAK1は、活性化されると、様々な下流の標的タンパク質をリン酸化することで細胞の機能を調節します。リン酸化される標的は多岐にわたり、細胞骨格関連タンパク質（スタスミン, ビメンチン, フィラミンA）、転写因子や共役因子（エストロゲン受容体α, STAT5A, Snail, β-カテニン）、シグナル伝達分子（RAF1, MEK1）、細胞周期関連分子（サイクリンD1, サイクリンB1）、生存関連分子（BAD）など、細胞の根幹に関わる多くのタンパク質が含まれます。PAK1の機能は、これらの標的をリン酸化するだけでなく、自身が他のタンパク質の足場となって複合体を形成したり、細胞内の異なる場所へ移動したり、あるいはゲノム上の特定の遺伝子の発現を直接的または間接的に増減させたりすることによっても発揮されます。

PAK1またはPAK1を介したシグナルは、VEGF（血管内皮増殖因子）やサイクリンD1、MMP9（マトリックスメタロプロテアーゼ9）、フィブロネクチンなど、細胞の増殖、運動、組織リモデリングに関わる多くの遺伝子の発現を調節することが知られています。

がん細胞においては、PAK1の過剰な活性が細胞の異常な増殖、生存、運動、転移といった多くのプロセスを促進しているため、治療の標的としても注目されています。IPA-3のようなPAK1の働きを阻害する低分子化合物も開発されていますが、その薬の体内での振る舞いや、細胞内で望ましくない影響を与える可能性など、臨床応用には課題が残されています。

このように、PAK1は細胞内のシグナル伝達ネットワークにおいて中心的な役割を担い、正常な細胞機能と様々な疾患、特にがんの進行に深く関わる重要な酵素です。

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