PLK1

PLK1（ポロ様キナーゼ1）

PLK1は、ヒトにおいてはPLK1遺伝子にコードされるプロテインキナーゼであり、STPK13（セリン/スレオニンプロテインキナーゼ13）とも呼ばれます。細胞周期における主要な制御因子として機能し、特に細胞が分裂する際の重要な過程を担っています。

構造的特徴

PLK1タンパク質は603個のアミノ酸から構成され、分子量は約66 kDaです。その構造は、機能的なN末端側のキナーゼドメインと、C末端側に存在する約30アミノ酸からなる二つの保存されたポロボックス領域に分けられます。このポロボックス領域は、PLK1自身のキナーゼ活性を調節する上で非常に重要であり、自己阻害機能や細胞内での正確な局在決定に関与しています。

細胞内での局在

PLK1は細胞周期の進行に伴ってその局在をダイナミックに変化させます。細胞が増殖期にある間期には中心体に存在します。有糸分裂が始まると、初期段階では紡錘体極に結合します。緑色蛍光タンパク質（GFP）と結合させた組換え体PLK1を用いた研究では、セントロメアやキネトコア領域にも局在することが確認されており、染色体の分離過程への関与が示唆されています。

細胞周期の調節機能

PLK1は、細胞周期のG2期からM期（有糸分裂期）への移行を開始させる初期のトリガーの一つとして機能します。G2期の終盤から有糸分裂前期の序盤にかけて、中心体が機能的に成熟し、細胞分裂に不可欠な双極性の紡錘体構造が確立される過程を支えています。具体的な機構として、PLK1はサイクリンB/CDK1複合体を脱リン酸化して活性化するホスファターゼであるCDC25Cをリン酸化し、その活性を高めます。また、細胞周期の進行において重要な役割を果たすユビキチンリガーゼ複合体である後期促進複合体（APC）の構成要素もリン酸化して活性化します。APCは、Fizzy/Cdc20ファミリータンパク質によって活性化され、M期サイクリンや、姉妹染色分体を接着させるタンパク質などを分解することで、細胞周期の後期への移行や終結を制御します。さらに、PLK1の基質であるAsp（ヒトではASPMとして知られる微小管結合タンパク質）は、紡錘体極やM期における微小管の挙動を適切に制御するために不可欠な因子です。有糸分裂の終盤には、PLK1は紡錘体の中央領域に移動し、細胞質分裂に関わるキネシン様タンパク質CHO1/MKLP1（ショウジョウバエのPavarottiと相同）と結合することが知られています。

減数分裂における可能性

酵母やマウスを用いた減数分裂の研究結果は、ヒトのPLK1も減数分裂の調節に関与している可能性を示唆しています。例えば、出芽酵母のホモログであるPoloキナーゼCDC5は、減数第一分裂時におけるコヒーシンのリン酸化と除去に必要です。CDC5の機能が損なわれた細胞では、減数第一分裂においてもキネトコアが紡錘体と二方向性（bi-oriented）の結合を示し、本来、共方向性（co-oriented）の結合に必須なタンパク質であるMam1がキネトコアに結合できなくなります。このことから、Poloキナーゼは減数第一分裂における姉妹キネトコアの共方向性確立や染色体分離に重要な役割を担っていると考えられています。

腫瘍形成との関連

PLK1は、広範な種類のがんにおいて高レベルで発現していることが確認されており、その発現量の増加はしばしば患者の予後不良と関連しています。PLK1は、がん抑制因子として知られるp53が関わる細胞内経路にも影響を及ぼすと考えられています。実験的証拠からは、PLK1がp53と直接的に相互作用し、p53をリン酸化することによって、その転写活性化能力や細胞のアポトーシス（プログラムされた細胞死）を誘導する機能を阻害する可能性が示されています。

臨床的意義と治療への応用

細胞培養実験において、RNA干渉（RNAi）を用いてPLK1の発現を抑制すると、KRAS遺伝子に変異を持つがん細胞は選択的に死滅しますが、正常な細胞にはほとんど影響がないことが分かっています。この発見は、PLK1ががん治療の標的として有望であることを示しています。
現在、PLK1の働きを阻害する薬剤の開発が進められています。例えば、PLK1阻害剤であるボラセルチブは、急性骨髄性白血病（AML）に対する臨床試験で評価されています。また、ボラセルチブなどのPLK1阻害剤とEGFR阻害剤を併用する治療法は、非小細胞肺癌（NSCLC）でEGFR遺伝子のT790M変異によって生じる薬剤耐性を、試験管内および動物モデルにおいて克服できる可能性が示されています。頭頸部扁平上皮癌においては、AJUBA遺伝子の変異がボラセルチブを含む細胞周期阻害薬による治療への感受性を高めることが報告されています。さらに、間葉系形質を示すNSCLC細胞では、PLK1がビメンチンのリン酸化を介してβ1-インテグリンを介したc-Metの活性化を調節していることが明らかになっています。この場合、c-Met阻害剤とPLK1阻害剤を組み合わせた治療が、NSCLCの動物モデルにおいて顕著な腫瘍縮小効果をもたらすことが示されています。リゴセルチブは、RAS、PI3K、そしてPLK1といった複数の経路を標的とする実験的な阻害剤として研究されています。

相互作用

PLK1は多くの細胞内因子と相互作用することが知られており、その幅広い基質特異性を説明するために、タンパク質の構造解析が行われています。