テトロドトキシン

テトロドトキシン（TTX）について

テトロドトキシン（tetrodotoxin, TTX）は、化学式C11H17N3O8で表されるアルカロイドの一種で、主にフグ毒として知られています。この毒素は、ビブリオ属やシュードモナス属といった特定の細菌によって生成されます。フグのほか、アカハライモリ、ツムギハゼ、ヒョウモンダコ、スベスベマンジュウガニなど、さまざまな生物が体内に保有しています。分子量は319.27で、その名称はフグ科（Tetraodontidae）に由来します。

テトロドトキシン類縁体

天然には少なくとも26種類のテトロドトキシン類縁体が確認されており、以下にその一部を示します。

4-エピテトロドトキシン
6-エピテトロドトキシン
11-デオキシテトロドトキシン
11-ノルテトロドトキシン-6(R)-オール
11-ノルテトロドトキシン-6(S)-オール
11-ノルテトロドトキシン-6,6-ジオール
11-オキソテトロドトキシン

これらの類縁体は、テトロドトキシンと類似した構造を持ち、同様の毒性を示す可能性があります。

分析方法

テトロドトキシンの分析には、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）-蛍光検出法や、LC-MS（液体クロマトグラフィー質量分析法）、LC-MS/MS法（液体クロマトグラフィータンデム質量分析法）が用いられます。これらの分析法により、微量のテトロドトキシンを正確に定量することが可能です。

毒性

テトロドトキシンは非常に強力な毒素であり、その毒性は以下の通りです。

マウス経口LD50：0.01 mg/kg
マウス皮下LD50：0.0085 mg/kg

ヒトに対する経口致死量は1〜2mgと推定されており、青酸カリの約850倍もの毒性を持つとされています。また、テトロドトキシンは熱に非常に強く、300℃以上に加熱しても分解されないため、調理の際には十分な注意が必要です。

テトロドトキシン発見と構造決定の歴史

テトロドトキシンに関する研究は、19世紀後半から始まりました。1887年には、高橋順太郎と猪子吉人がフグ毒の研究を開始し、1889年に高橋はフグ毒がタンパク質様ではないことを明らかにしました。1909年には、田原良純が世界で初めてフグ毒成分を単離し、テトロドトキシンと命名しました。

しかし、その複雑な構造と化学的不安定性のため、構造決定には長い年月を要しました。1964年、平田義正、津田恭介、ロバート・バーンズ・ウッドワードの3つの研究グループが、それぞれ独立にテトロドトキシンの構造を決定し、同年の国際会議で同時に発表しました。また、ハリー・モッシャーは、カリフォルニアイモリの毒がテトロドトキシンと同一であることを示し、フグ毒が特定の生物に限定されないことを明らかにしました。1970年には、X線結晶構造解析によりテトロドトキシンの絶対配置が決定されました。

テトロドトキシンの全合成

1972年には、岸義人がD,L-テトロドトキシン（ラセミ体）の全合成に成功しました。2003年には、磯部稔・西川俊夫らとJ. Du Boisがそれぞれ独立に初の不斉全合成を達成しました。これらの全合成は、テトロドトキシンの複雑な構造を人工的に作り出す上で重要な業績です。

テトロドトキシン保有生物と毒の由来

テトロドトキシンは、フグがもともと持っている毒ではなく、細菌が生産したものが食物連鎖を通して生物濃縮されることで蓄積されると考えられています。フグやイモリなどの保有生物は、テトロドトキシンに対して高い耐性を持っており、自然に蓄積する濃度では中毒を起こしません。これは、テトロドトキシンが作用するイオンチャネルの構造が、他の動物と異なっているためです。

フグ 毒に関する研究

フグ毒の量は季節や種によって異なり、毒化する部位も異なります。養殖によって、フグ毒が少ない、あるいは全くないフグを生産することも可能です。また、無毒の養殖フグの群れに毒を持つ天然フグを放流すると、無毒の群れも毒性を帯びる場合があります。テトロドトキシン生産菌はフグの消化管内に生息している可能性があり、フグはテトロドトキシンを含む餌を好んで食べることから、テトロドトキシンがフェロモン的な役割を果たしている可能性も指摘されています。

石川県名産のフグの卵巣の糠漬けは、長年の塩漬けと糠漬けにより毒性が分解されますが、その詳しいメカニズムはまだ解明されていません。毒素分解には微生物の関与も疑われていますが、現在のところ、明確な証拠は得られていません。

テトロドトキシン耐性

一部の生物はテトロドトキシンに対して耐性を持っており、そのメカニズムが解明されつつあります。

ヒガンフグの肝臓では、テトロドトキシンがグルタチオンやシステインと結合し、無毒化されます。
ヒガンフグの血漿中には、テトロドトキシンと結合する糖タンパク質（PSTBP）が存在し、血中濃度を低下させます。
ヒガンフグのナトリウムチャネルは、ラットと比較してテトロドトキシンが結合しにくい構造を持っています。

フグ以外の主な保有生物

テトロドトキシンは、フグ以外にもさまざまな生物に蓄積されていますが、常に保有しているわけではなく、生息域や季節によって毒の量や有無が変化します。

両生類: ヒキガエル科の一部（Atelopus属のカエル）、イモリ科の一部（Taricha属のイモリ、カリフォルニアイモリ）、アカハライモリ
魚類: ツムギハゼ
甲殻類: スベスベマンジュウガニ、ウモレオウギガニ
鋏角類: カブトガニ
タコ類: ヒョウモンダコ類
ヒトデ類、貝類: トゲモミジガイ、ハナムシロガイ、キンシバイ、ボウシュウボラ

テトロドトキシン蓄積の適応的意義

テトロドトキシンを保有する生物は、毒を捕食者からの防御や、繁殖行動に利用していると考えられています。

フグ: 皮膚から毒を分泌して捕食者を忌避したり、卵巣に毒を蓄積して卵を守ったりする。また、フェロモンとして産卵期にメスがオスを誘引する可能性もある。
ヒョウモンダコ: 獲物を麻痺させるために毒を使用する。
カリフォルニアイモリ: 皮膚から毒を分泌して捕食者を忌避する。

テトロドトキシンによる中毒

テトロドトキシンによる中毒は、主に以下の2つの経路で発生します。

外傷性中毒: ヒョウモンダコによる咬傷。
食中毒: 毒化した魚介類の有毒部位を摂取することによる中毒。特に家庭での素人料理が原因となることが多い。

日本では、食品衛生法により、テトロドトキシンを保有するフグの調理は、都道府県知事等が認めた者及び施設に限られています。

中毒症状

テトロドトキシンは神経毒であり、神経細胞のナトリウムチャネルを阻害することで麻痺を引き起こします。中毒症状は摂取後20分から数時間で現れ、以下のような段階を経て進行します。

第1段階: 指先や口唇部の痺れ、目眩、歩行困難、頭痛、腹痛。
第2段階: 運動麻痺、嘔吐、知覚麻痺、言語障害、呼吸困難、血圧降下。
第3段階: 全身の麻痺、呼吸困難、血圧降下が進行。
第4段階: 意識消失、呼吸停止、死亡（ただし、心臓の拍動はしばらく続く場合がある）。

テトロドトキシンは血液脳関門を通過しにくいため、中毒時の意識障害は、末梢神経の伝達が阻害されたことによるものと考えられています。そのため、昏睡状態に見えても意識は保たれており、回復後に中毒者は治療経過を記憶している場合があります。

処置方法

テトロドトキシンに対する拮抗薬や解毒方法は存在せず、中毒の治療は対症療法に限られます。重要なのは、呼吸停止に陥った場合に速やかに人工呼吸を行うことです。テトロドトキシンは体内で代謝され無毒化されるため、適切な処置を行えば救命率は高まります。

テトロドトキシンの神経保護作用

テトロドトキシンは、高濃度下でシアン化ナトリウムやベラトリジンといった他の神経毒から神経細胞を保護する作用があることが確認されています。

参考文献

厚生労働省. “自然毒のリスクプロファイル：魚類：フグ毒”. 2010年11月2日閲覧。
厚生労働省. “自然毒のリスクプロファイル：巻貝：フグ毒”. 2010年11月2日閲覧。
津田恭介「フグ毒テトロドトキシン」『化学と生物』第2巻第1号、1964年、42-43頁、NAID 40017568374。
小倉保己「テトロドトキシン (生物由来の神経毒<特集>)」『神経研究の進歩』第24巻第5号、医学書院、1980年10月、860-869頁、ISSN 00018724、NAID 40001885298。
成田弘子, 奈良正人, 馬場啓輔, 大上皓久, 阿井敬雄, 野口玉雄, 橋本周久「ボウシュウボラにおけるテトロドトキシン毒化試験」『食品衛生学雑誌』第25巻第3号、日本食品衛生学会、1984年、251-255_1、doi:10.3358/shokueishi.25.251、ISSN 0015-6426、NAID 130003692479。
安元健「フグ毒テトロドトキシンをつくるバクテリアはやはりいる」『化学と生物』第34巻第12号、日本農芸化学会、1996年、837-839頁、doi:10.1271/kagakutoseibutsu1962.34.837、ISSN 0453-073X、NAID 130004808223。
堀江正一, 石井里枝, 小林進, 中澤裕之「LC/MSによるフグ毒テトロドトキシンの分析」『食品衛生学雑誌』第43巻第4号、日本食品衛生学会、2002年8月、234-238頁、doi:10.3358/shokueishi.43.234、ISSN 00156426、NAID 10010405745。

外部リンク

天然有機化合物の全合成 - 大阪市立大学理学部化学科
 フグ毒 - 脳科学辞典。

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