アミロイド前駆体タンパク質

アミロイド前駆体タンパク質 (APP)

アミロイド前駆体タンパク質（APP）は、多くの生体組織に存在する内在性の膜タンパク質で、特に神経細胞のシナプスに濃縮されています。このタンパク質の最もよく知られた側面は、アルツハイマー病の発症と深く関連するアミロイドβ（Aβ）の「母体」となることです。APPの本来の生理機能にはまだ多くの未解明な点がありますが、これまでの研究から、シナプスの形成や機能調節、神経細胞の応答性、抗菌作用、さらには細胞からの鉄の排出に関与している可能性が示唆されています。

アミロイドβ生成への関与

APPは、特定のタンパク質分解酵素（セクレターゼ）によって切断されることで、Aβと呼ばれる短いペプチドを生じます。Aβは37から49個のアミノ酸から構成されるポリペプチドです。アルツハイマー病患者の脳では、このAβが凝集し、「アミロイド斑」として蓄積することが病理学的な特徴の一つとなっています。

APPからのAβ生成は、主にβ-セクレターゼとそれに続くγ-セクレターゼによる連続的な切断によって起こります。β-セクレターゼがAPPの細胞外領域に近い部分を切断した後、γ-セクレターゼが膜貫通ドメイン内の複数の部位で切断を行います。このγ-セクレターゼは複数のサブユニットからなる巨大な複合体であり、その構成要素の一つであるプレセニリンは、アルツハイマー病の主要な遺伝的危険因子として同定されています。

APPのプロセシング経路は一つだけではありません。β-セクレターゼの代わりにα-セクレターゼによって切断される経路もあり、この場合はAβ領域の中央付近が切断されるためAβは生成されません。どちらの経路で切断が進むかは、細胞膜上の特定の領域である「脂質ラフト」との関連が深いことが分かっています。APPが脂質ラフト内に存在する場合、β-セクレターゼがアクセスしやすくアミロイド形成性経路が促進されます。一方、脂質ラフト外にある場合は、非アミロイド形成性のα-セクレターゼによる切断が優先される傾向があります。コレステロールは脂質ラフトの維持に重要な役割を果たしており、高コレステロール血症や特定のアポリポプロテインE遺伝子型がアルツハイマー病のリスク因子であることと関連していると考えられています。

遺伝子とアルツハイマー病

APPをコードする遺伝子は、ヒトでは21番染色体に位置しています。この遺伝子は進化の過程でよく保存されており、ヒトだけでなく、ショウジョウバエや線虫、そして全ての哺乳類に相同なタンパク質が存在します。ヒトのAPP遺伝子は選択的スプライシングを受けることで、アミノ酸の長さが異なる複数のアイソフォームを生じます。神経細胞では特定のアイソフォームが選択的に発現しており、その比率の変化がアルツハイマー病と関連すると考えられています。

APP遺伝子の変異は、アルツハイマー病の発症に大きく関わることが知られています。特に、Aβの生成領域を含むAPPの重要な領域における変異は、家族性アルツハイマー病の感受性を高める主要な要因となります。例えば、Aβ領域の周辺に生じた特定の変異は、Aβの産生量を劇的に増加させることが確認されています。一方で、APP遺伝子のA673T変異のように、β-セクレターゼによる切断部位の近くに生じた変異は、Aβの形成を抑制し、アルツハイマー病に対する保護効果を持つことも報告されています。

また、ヒトの脳神経細胞ではAPP遺伝子の体細胞組換えが高頻度で発生していることが発見されており、孤発性アルツハイマー病患者の神経細胞では、この体細胞組換えによるAPP遺伝子の多様性が健常者に比べて増大しているという報告もあります。

分子構造とプロセシング詳細

APPタンパク質には、それぞれ独立して折り畳まれる複数の構造ドメインが存在します。細胞外領域は細胞内領域よりもはるかに大きく、E1ドメインとE2ドメインに分かれ、両者は酸性ドメイン（AcD）によって連結されています。E1ドメインは、成長因子様ドメイン（GFLD）と銅結合ドメイン（CuBD）という2つのサブドメインから構成され、これらは互いに密接に相互作用します。APPの完全な立体構造はまだ解明されていませんが、GFLD、CuBD、E1ドメイン全体、E2ドメインなどの個々のドメインについては結晶構造が解析されています。

APPは合成された後、様々な翻訳後修飾を受けます。これには、糖鎖付加（グリコシル化）、リン酸化、シアル酸付加、チロシン残基の硫酸化などが含まれます。これらの修飾は、APPの機能やプロセシングに影響を与えると考えられます。さらに、前述したセクレターゼによる切断を含め、多くの種類のタンパク質分解を受けて様々なペプチド断片を生じます。

多様な生物学的機能

Aβ前駆体としての側面が注目されがちですが、APPには複数の生理機能が示唆されています。

シナプス機能と神経可塑性: APPの役割として最もよく研究されているのは、シナプスの形成や修復への関与です。神経細胞の分化や神経損傷後にAPPの発現が増加することが観察されています。細胞接着や細胞内シグナル伝達、長期増強（記憶のメカニズムに関わるシナプスの機能変化）における役割も提唱されていますが、これを裏付ける研究は限定的です。APPを欠損させたマウスは生存可能ですが、長期増強の障害や記憶障害といった比較的軽微な神経機能の異常を示します。一方、APPを過剰に発現させたマウスでも長期増強の障害が報告されており、APPレベルの適切なバランスが神経機能に重要であることが示唆されます。

順行性軸索輸送: 神経細胞体で合成されたタンパク質や小胞などは、離れたシナプスへと輸送される必要があります。APPは、モータータンパク質であるキネシンと輸送される積み荷との相互作用を仲介することで、この「速い順行性輸送」を促進する役割を持つことが実験的に示されています。特に、APPの細胞質側C末端に存在する短いアミノ酸配列が、キネシンとの結合に必要とされます。

鉄代謝の調節: APPは、細胞からの鉄の排出を調節する機能を持つことがマウスを用いた研究などから示唆されています。APPが持つ可能性のあるフェロキシダーゼ（Fe(II)をFe(III)に酸化する酵素）様の活性を通じて、鉄輸送体であるフェロポーチンからの鉄の排出を促進すると考えられています。アルツハイマー病では、蓄積したAβが亜鉛を介してこのAPPによる鉄排出機能を阻害する可能性が指摘されています。APPのmRNAには鉄応答性エレメント（IRE）が存在し、鉄の状態によって翻訳が調節される機構も示唆されています。

ホルモンによる調節: 発生の初期段階からAPPと各種セクレターゼは発現しており、生殖内分泌系がAPPのプロセシングや機能に影響を与えていることが分かっています。例えば、妊娠ホルモンであるヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）はAPPの発現や細胞増殖を促進しますが、プロゲステロンはAPPのプロセシングを非アミロイド形成性経路へ導き、神経細胞への分化を促進する働きがあります。興味深いことに、成熟した神経細胞では、APPやその切断産物が細胞周期を再開させ、アポトーシスによる細胞死を誘導しうることが示されています。更年期における性ホルモンレベルの変化が、Aβ産生増加や神経細胞の細胞周期異常に関与しうるという仮説も提唱されています。

APPは、これらの機能に加えて、リーリンなどアルツハイマー病を含む他の脳疾患に関連する多くの因子とも相互作用することが報告されており、その役割の全容解明が待たれています。

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