脂質ラフト

脂質ラフトとは

脂質ラフトは、細胞膜上に存在する微小なドメインであり、細胞膜の機能に重要な役割を果たす構造です。この領域は、スフィンゴ脂質とコレステロールが豊富に存在し、特定の膜タンパク質や細胞膜へ移行するタンパク質を集積させる特徴があります。

脂質ラフトは、細胞膜を介したシグナル伝達、細菌やウイルスの感染、細胞接着、細胞内小胞輸送、そして細胞内の極性など、多岐にわたる細胞機能に関与する機能ドメインとして機能しています。

脂質ラフトの発見と概念

1950年代に電子顕微鏡を用いた研究で、細胞膜表面に窪みを持つ構造（カベオラ）が発見されました。カベオラは、カベオリンというタンパク質を指標分子とし、低温かつ非イオン性界面活性剤下で不溶性の膜ドメインであり、シグナル伝達に関わるタンパク質が集まっていることが判明しました。その後、カベオリンを持たない、窪みのない膜構造も発見され、これらも同様にシグナル伝達に関与する分子が集まっていることがわかりました。これらの細胞膜領域を総称して「脂質ラフト」と呼ぶようになりました。

脂質ラフト上には、受容体などの機能性物質が集まり、シグナル伝達や物質輸送の窓口として機能します。複数の分子が関わる一連の反応において、これらの分子を一箇所に集めることで相互作用の確率を高め、反応を迅速化させる役割を担っています。

脂質ラフトの構造

脂質ラフトは、飽和脂肪酸を含むスフィンゴ脂質やスフィンゴ糖脂質を主成分としています。飽和脂肪酸は直線的な構造を持つため、分子同士が密に会合します。一方、不飽和脂肪酸は折れ曲がった構造を持つため、分子間の会合は緩やかになります。この違いにより、脂質ラフトは周囲の領域と比較して流動性が低くなっています。

さらに、コレステロールはスフィンゴ脂質と親和性が高く、スフィンゴ脂質間に挟み込まれる形で存在し、膜構造のパッキングを維持しつつ、ラフトに流動性を与えています。一分子追跡法、蛍光共鳴エネルギー移動（FRET）、原子間力顕微鏡、化学架橋などの研究から、この硬くパッキングされた構造が支持されています。

細胞膜は、脂質二重層が二次元の流体を形成し、膜タンパク質がモザイク状に埋め込まれて自由に動き回るという「流動モザイクモデル」が提唱されていました。しかし、脂質ラフトの発見により、細胞膜は均一な構造ではなく、性質の異なるドメインが存在し、膜タンパク質は特定の領域に局在することが明らかになりました。

脂質ラフトは安定な構造体ではなく、刺激に応じて集合状態が変化します。その大きさは一般に100nm以下であり、数個から数十個程度のタンパク質分子を含んでいると考えられていますが、ラフト自身がその大きさと形を変化させるため、一定ではありません。

脂質ラフトには、スフィンゴ脂質、コレステロールに加え、グリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）アンカー、アシル化修飾を受けた分子、イノシトール、リン脂質、複合糖質なども集積しています。

脂質ラフトとシグナル伝達

シグナル伝達に関わるsrcファミリーやGタンパク質などは、アシル化後に脂質ラフトに局在し、同じく脂質ラフトに存在する受容体と結合してシグナルを伝達します。アシル基の半減期はタンパク質自身の半減期よりも短く、アシル化と脱アシル化のサイクルによって、膜への局在が調節されていると考えられています。

脂質ラフトと疾病

脂質ラフトは、様々な疾患との関連が指摘されています。病原性大腸菌O-157が出すベロ毒素、アルツハイマー病に関与するアミロイドβタンパク質、プリオン病を引き起こすプリオンタンパク質、さらにはエイズウイルス、C型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルスなどのウイルスが脂質ラフトに会合することが報告されています。

インフルエンザウイルスでは、ヘマグルチニンやノイラミニダーゼなどのエンベロープタンパク質が脂質ラフトに親和性を示します。また、細胞への侵入には、宿主細胞表面に多数の受容体が必要ですが、脂質ラフトに受容体が集合することが必須であると考えられています。

アルツハイマー病においては、コレステロールとアミロイドβタンパク質の生成・蓄積の相関が指摘されており、アミロイドβタンパク質自身、およびそれを生成する酵素が脂質ラフト上に見出されています。このことから、コレステロールとの相関は脂質ラフトに起因すると考えられています。


脂質ラフトは、細胞の多様な機能に関わる重要な構造であり、その詳細なメカニズムの解明は、さまざまな疾患の治療法開発に繋がる可能性を秘めています。

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