インターロイキン-17

インターロイキン-17 (IL-17)

インターロイキン-17（IL-17）は、炎症反応を促進する働きを持つサイトカインの一群を指します。このタンパク質ファミリーは「シスチンノット型サイトカイン」という分類に属しており、特にヘルパーT細胞の一種であるTh17細胞が、IL-23という別のサイトカインの刺激を受けて産生することで知られています。

発見とファミリー

IL-17は1993年にRouvierらの研究チームによって発見されました。彼らは齧歯類のT細胞ハイブリドーマから、IL17Aと呼ばれる遺伝子の転写産物を単離しました。このIL17Aタンパク質が、IL-17ファミリーの最初のメンバーとされています。興味深いことに、IL17Aは、ヘルペスウイルスの一種であるHerpesvirus saimiriが持つIL-17に似たタンパク質と高い構造的な類似性を示します。齧歯類では、IL17AはCTLA8という名称で呼ばれることもあります。

ヒトにおいては、IL-17ファミリーは以下のメンバーで構成されます。

IL17A（しばしば単にIL-17と呼ばれる）
IL17B
IL17C
IL17E（IL-25としても知られる）
IL17F

これらのファミリーメンバーは、タンパク質の構造において共通の特徴を持っています。特に、構造を維持するために重要な4つの保存されたシステイン残基が含まれており、これらがジスルフィド結合を形成します。IL-17ファミリーのタンパク質は、他の既知のサイトカインとは配列の類似性が低い点が特徴です。ファミリー内では、IL17FがIL17Aと最も類似性が高く（50%以上）、他のメンバーはこれに続きます。また、哺乳類の間では、これらのサイトカインの配列はよく保存されており、例えばヒトとマウスの間で高い類似性が見られます。

構造

IL17Aは155個のアミノ酸からなる分泌型の糖タンパク質で、約35 kDaのホモ二量体を形成します。個々のサブユニットは約15-20 kDaです。タンパク質は、まずシグナルペプチド（23アミノ酸）があり、それに続いてIL-17ファミリーに特有の領域（123アミノ酸）が存在します。ファミリーメンバーの構造は、シスチンノットと呼ばれる特徴的な折り畳み構造を取ることが示されています。これは、3つのジスルフィド結合で安定化された2組のβストランド対から成る構造ですが、IL-17ファミリーは他の典型的なシスチンノットタンパク質とは異なり、3つ目のジスルフィド結合を形成するシステインがセリンに置き換わっているという独特な特徴を持っています。

生理機能と産生調節

IL-17は、多くの免疫調節機能を担いますが、その中心的な役割は炎症反応の誘導と制御です。IL-17は、様々な種類の細胞（上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、免疫細胞など）に対して作用し、炎症を促進する様々な分子の産生を誘導します。これには、IL-6、TNF-α、IL-1βといった他のサイトカインや、IL-8、CXCL1、CXCL2などのケモカインが含まれます。ケモカインは免疫細胞を炎症が起きている部位へ誘引する働きがあり、IL-17は単球や好中球といった細胞を効率的に炎症部位に呼び寄せます。また、IL-17はIL-22という別のサイトカインと協力して、皮膚などのケラチノサイトで抗菌ペプチドの産生を促すことで、生体防御にも貢献します。

IL-17の産生は主にIL-23に依存しており、この過程にはSTAT3やNF-κBといったシグナル伝達経路が関与します。SOCS3という分子もIL-17産生に重要な役割を果たします。ただし、IL-23に依存しない産生経路も存在し、TGF-βとIL-6の組み合わせによっても誘導されることが知られています。また、RORγという転写因子は、IL-17を産生するTh17細胞の分化を促す司令塔のような働きをします。IL-17ファミリーの各メンバーは、活性化T細胞、末梢組織、免疫組織、神経系、骨格筋など、それぞれ異なる細胞や組織で特異的な発現パターンを示します。

受容体とシグナル伝達

IL-17はその機能を発揮するために、細胞表面にある特定の受容体と結合します。IL-17受容体ファミリーは、IL17RA、IL17RB、IL17RC、IL17RD、IL17REの5種類の受容体で構成されます。これらの受容体はそれぞれ異なるリガンド結合特異性を持ち、様々な組織に分布しています。

IL17RAはIL17AとIL17Fに結合し、IL17RCとのヘテロ二量体を形成してシグナルを伝達します。この複合体がないとシグナルはうまく伝わりません。
IL17RBはIL17BとIL17Eに結合し、特にIL17Eの場合はIL17RAとのヘテロ二量体（IL17RA-IL17RB複合体）が必要です。
IL17RCはIL17AとIL17Fに結合し、IL17RAと複合体を形成します。

IL-17受容体を介したシグナル伝達は複雑で多様であり、TRAF6、JNK、ERK1/2、p38、AP-1、NF-κBといった様々なシグナル分子が関与することが示唆されています。受容体の種類や細胞の種類によって活性化される経路は異なります。

疾患との関連

IL-17は、その強力な炎症促進作用から、多くの免疫系や自己免疫疾患の病態に深く関与していることが知られています。

乾癬

乾癬は代表的なIL-17関連疾患の一つです。この疾患では、皮膚の炎症と細胞の異常な増殖が起こり、赤く鱗状の病変が形成されます。乾癬の病変部では、IL-17を産生する細胞を含む多数の免疫細胞が集積しており、IL-23/IL-17経路が病気の発生や悪化に重要な役割を果たしていることが示されています。IL-17はケラチノサイトに作用して炎症性の分子や抗菌ペプチドの産生を誘導し、さらなる免疫細胞の浸潤を招き、慢性的な炎症サイクルを形成・維持します。

喘息

気管支喘息においても、特にIL17Fが重要な役割を果たすことが明らかになっています。喘息患者の気道でIL17Fの発現が増加しており、そのレベルは疾患の重症度と相関することが報告されています。IL17Fは気管支上皮細胞などに作用し、炎症や気道過敏性、粘液の過剰分泌などを引き起こします。

その他にも、IL-17は関節リウマチ、全身性エリテトラウデス、多発性硬化症、同種移植片拒絶反応、抗腫瘍免疫など、様々な疾患への関与が示唆されています。

治療標的としての可能性

IL-17が多くの炎症性疾患や自己免疫疾患に関与していることから、これを標的とした治療法の開発が進められています。IL-17やその上流にあるIL-23の働きを抑える薬剤は、乾癬や乾癬性関節炎などの治療において有効性が示されています。

例えば、IL-17Aの働きを直接阻害するモノクローナル抗体であるセクキヌマブ（商品名：コセンティクス）は、中等症から重症の尋常性乾癬や乾癬性関節炎の治療薬として承認され、広く用いられています。また、IL-23の働きを阻害することで間接的にIL-17の産生を抑えるウステキヌマブといった抗体も、乾癬治療に有効です。

さらに、動物モデルの研究からは、脳卒中後の回復促進や皮膚がん形成の抑制といった、新たな治療応用への可能性も示唆されています。活性型ビタミンDがTh17細胞からのIL-17産生を抑制するという報告もあり、IL-17を制御する方法は今後も様々な疾患への応用が期待されています。

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