シグナル伝達兼転写活性化因子1
STAT1
シグナル伝達兼転写活性化因子1（STAT1）は、ヒトのSTAT1遺伝子によってコードされるタンパク質で、細胞内のシグナル伝達に関わるSTATファミリーに属する転写因子です。
機能
STATタンパク質は、細胞表面の受容体に結合したサイトカインなどのリガンドからのシグナルを受け取り、受容体関連キナーゼによってリン酸化されることで活性化されます。活性化されたSTAT分子は、同種あるいは異種のSTAT分子と二量体（ホモ二量体またはヘテロ二量体）を形成し、細胞質から核内へ移行します。核内で、STAT二量体は特定のDNA配列（プロモーターエレメント）に結合し、標的遺伝子の転写を調節する転写因子として機能します。
STAT1は特に、インターフェロンα（IFNα）、インターフェロンγ（IFNγ）、上皮成長因子（EGF）、血小板由来成長因子（PDGF）、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-27（IL-27）といった様々なサイトカインや成長因子によって活性化されます。
インターフェロンによるシグナル伝達において、STAT1は中心的な役割を担います。例えば、I型インターフェロン（IFN-α、IFN-β）は、受容体を介してヤヌスキナーゼ（JAK1, TYK2）を活性化し、これらのキナーゼがSTAT1とSTAT2をリン酸化します。リン酸化されたSTAT1とSTAT2はヘテロ二量体を形成し、さらにIRF-9（ISGF3G）と結合してISGF3と呼ばれる複合体を形成します。このISGF3複合体が核内に移行し、インターフェロン刺激応答エレメント（ISRE）を持つ遺伝子の発現を促進します。
一方、II型インターフェロンであるIFN-γの刺激に応答しては、JAK1やJAK2がSTAT1をリン酸化し、リン酸化されたSTAT1分子はホモ二量体（STAT1-STAT1）またはSTAT3とのヘテロ二量体（STAT1-STAT3）を形成して核に移行します。これらの二量体は、インターフェロンγ活性化配列（GAS）を持つ遺伝子のプロモーター領域に結合し、標的遺伝子の発現を誘導します。
これらのシグナル経路を通じて、STAT1は細胞の生存能力、病原体応答、そしてインターフェロン刺激遺伝子（ISG）の発現に深く関わっています。また、STAT1タンパク質には、選択的スプライシングによって生成される2つの主要なアイソフォーム、全長型のSTAT1αとC末端側の一部を欠くSTAT1βが存在します。STAT1αはSTAT1の既知の機能のほとんどを担う主要な活性型ですが、STAT1βもSTAT1の活性化を負に調節したり、IFN-γ依存性の抗腫瘍・抗感染作用を媒介したりすると報告されています。
興味深いことに、ニンニクに含まれる成分であるジアリルジスルフィドは、STAT1の発現を誘導することが知られています。
STAT1の変異と疾患
STAT1遺伝子の変異は、STAT1タンパク質の機能が過剰になる「機能獲得型変異」（Gain-of-Function, GOF）と、機能が失われる「機能喪失型変異」（Loss-of-Function, LOF）のいずれかとして現れます。これらの変異は、それぞれ異なる臨床症状を引き起こす可能性がありますが、いずれの場合も共通して感染症の再発が見られることが多いです。ヒトの集団において、STAT1は過去に病原体の変化に伴い強い自然選択を受けてきた歴史があります。
機能喪失型変異（LOF）
STAT1のLOF変異は、I型およびIII型インターフェロン応答の障害を引き起こし、様々な感染症への脆弱性をもたらします。主な病態として、常染色体劣性の完全または部分的なSTAT1欠損があり、細胞内細菌感染症やウイルス感染症のリスクを高めます。これらの患者では、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、IL-27への応答が低下し、BCGワクチンやIFN-γに対する単球の応答が障害されることがあります。完全な欠損型では、抗ウイルス薬や抗真菌薬への反応も不良となる傾向があります。
また、常染色体優性の部分的なSTAT1欠損も報告されており、主にIFN-γ応答の障害を通じて非結核性抗酸菌症などの選択的な細胞内細菌感染症（播種性抗酸菌症など）を発症することがあります。最初のヒトSTAT1欠損症例は常染色体優性変異によるもので、マイコバクテリア感染症への感受性が確認されました。常染色体劣性型では、RNAスプライシング異常によるホモ接合型ミスセンス変異が原因でSTAT1タンパク質が欠損し、IFN-αとIFN-γ両方への部分的な応答障害が見られた例も報告されています。重症で予測不能な細菌・ウイルス感染症を繰り返す原発性免疫不全症候群の患者において、STAT1欠損症が潜在的な原因として疑われることがあります。
STAT1のLOF変異は、インターフェロン誘導性の転写因子複合体であるGAF（IFN-γ応答性）やISGF3（I型IFN応答性）の活性化障害を引き起こします。マイコバクテリア感染症に対する感受性がGAFの活性化と関連していることが示唆されています。
機能獲得型変異（GOF）
STAT1のGOF変異は、主に慢性皮膚粘膜カンジダ症（CMC）の患者で最初に特定されました。CMCは、カンジダ菌、特にCandida albicansによる皮膚、粘膜、爪の持続的な感染症を特徴としますが、GOF変異を持つ患者では、黄色ブドウ球菌などによる細菌感染症やヘルペスウイルス科ウイルスによるウイルス感染症なども併発しやすいです。また、高免疫グロブリンE症候群や自己免疫性多腺性自己免疫症候群I型といったT細胞機能不全に関連する他の免疫疾患を合併することもあります。
STAT1のGOF変異は、STAT1タンパク質の一部のドメイン（コイルドコイルドメイン、DNA結合ドメイン、N末端ドメイン、SH2ドメイン）における構造的な欠陥により引き起こされることが多いです。この欠陥は、通常核内で起こるSTAT1の脱リン酸化を妨げ、結果としてSTAT1のリン酸化状態を持続させ、転写因子としての活性を過剰に保ちます。これは、インターフェロンやIL-27などのサイトカイン刺激によってさらに増強されます。
STAT1 GOF変異を持つCMC患者では、T細胞が産生するサイトカインであるインターロイキン-17A（IL-17A）のレベルが低下していることが観察されており、これは免疫応答におけるTh17細胞への分化（Th17極性化）が損なわれていることを示唆しています。IL-17Aの欠乏はカンジダ防御に重要であるため、これがCMC発症の一因と考えられています。
STAT1 GOF変異に起因するCMCは、フルコナゾールやイトラコナゾールなどの一般的なアゾール系抗真菌薬に対して抵抗性を示すことが少なくありません。さらに、これらの患者は感染症以外にも自己免疫疾患や悪性腫瘍を発症するリスクが高まることがあります。多様な症状と治療抵抗性のため、治療法の選択は複雑ですが、ルキソリチニブのようなJAK/STAT経路の阻害剤が新たな治療選択肢として検討されています。
相互作用分子
STAT1は、その機能を発揮するために様々な生体分子と相互作用します。これまでに相互作用が報告されている分子には以下のようなものがあります。
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