プロテインキナーゼR

プロテインキナーゼR（Protein Kinase R、略称: PKR）は、ヒトにおいてEIF2AK2遺伝子にコードされる酵素であり、特にウイルス感染からの防御において中心的な役割を担っています。このキナーゼは、protein kinase RNA-activated、interferon-induced double-stranded RNA-activated protein kinase、eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 2 (EIF2AK2) など、いくつかの別名でも広く知られています。

構造と活性化の仕組み

PKRの活性は、主に細胞内に存在する二本鎖RNA（double stranded RNA, dsRNA）によって誘導されます。dsRNAはウイルスの複製過程で生じることが多いため、PKRはウイルス感染を感知するセンサーとして機能します。その他にも、PACTと呼ばれるタンパク質やヘパリンによっても活性化されることが知られています。

PKRの構造は、N末端側にdsRNAに結合するドメイン（dsRNA binding domain, dsRBD）と、C末端側に酵素活性を持つキナーゼドメインから構成されています。dsRBDには、保存された2つのdsRNA結合モチーフ（dsRBM1, dsRBM2）が直列に並んでいます。キナーゼドメインは、アポトーシスを促進する機能も持っています。

PKRは通常、インターフェロンの作用によって細胞内で不活性な状態で生産されます。ウイルス由来のdsRNAがPKRのN末端ドメインに結合すると、PKRは二量体を形成し、これに続いて自身のキナーゼドメインが自己リン酸化されることで活性化状態へと移行すると考えられています。

主要な作用経路

活性化されたPKRは、細胞内において複数の重要なタンパク質をリン酸化し、多様な細胞応答を誘導します。

1. 翻訳抑制: 最もよく知られた機能は、真核生物翻訳開始因子eIF2αのリン酸化です。eIF2αがリン酸化されると、細胞内のmRNAからのタンパク質翻訳が全体的に抑制されます。これにより、ウイルスタンパク質の合成が効果的に阻止されます。ただし、一般的なAUGコドン以外から翻訳を開始する一部のmRNA（例えば熱ショックタンパク質のmRNAなど）は、この影響を受けにくいとされます。
2. 転写因子NF-κBの活性化: 活性型PKRは、転写因子NF-κBを抑制しているIκBタンパク質をリン酸化します。これによりIκBが分解され、NF-κBが活性化されて核内へ移行し、インターフェロンを含む様々なサイトカインの遺伝子発現を促進します。これは局所的な抗ウイルス応答シグナルを拡散するために重要です。
3. がん抑制遺伝子PP2Aの活性化: PKRは、細胞周期や代謝を調節するがん抑制遺伝子であるプロテインホスファターゼ2A（PP2A）を活性化することも示唆されています。
4. アポトーシスの誘導: ウイルスのさらなる拡散を防ぐため、活性型PKRは複雑な機構を介して細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を誘導する機能も有しています。

ストレス応答における役割

PKRは、病原体感染だけでなく、栄養不足、サイトカイン刺激、放射線、機械的ストレス、小胞体ストレスなど、様々な種類の細胞ストレスに対する応答の中心的な因子の一つです。PKR経路は、JNK、p38、NF-κBといった他の主要なストレス関連シグナル経路やeIF2αのリン酸化経路を活性化することで、ストレス応答を統合的に調整します。特に、ミスフォールディングタンパク質の蓄積によって引き起こされる小胞体ストレスに伴う炎症応答において、PKRはIKK、JNK、eIF2α、インスリン受容体など、炎症に関与する複数の分子と連携しています。代謝異常に起因する炎症複合体はmetabolic inflammasomeやmetaflammasomeと呼ばれ、PKRもその形成や機能に関与する可能性があります。

ウイルスによる免疫回避戦略

ウイルスは宿主のPKRによる防御に対抗するため、巧妙な機構を進化させてきました。これには、PKRに結合してその活性化を妨げるdecoy dsRNA（偽のdsRNA）の産生、PKR自体の分解誘導、ウイルス自身のdsRNAをマスキングしてPKRから隠す、PKRの二量体化を阻止する、PKRの基質を脱リン酸化する酵素を産生する、PKRが結合する偽の基質を産生するなど、多岐にわたる戦略が含まれます。例えば、エプスタイン・バール・ウイルス（EBウイルス）はEBER遺伝子からdecoy dsRNAを産生し、これがバーキットリンパ腫などの様々ながんの発症に関与することが示唆されています。

神経系機能と疾患との関連

PKRは神経系においても機能的な役割や疾患との関連が報告されています。

記憶と学習: マウスを用いた研究では、PKRをノックアウトまたは阻害することで、記憶力や学習能力が向上することが示されています。

神経変性疾患（アルツハイマー病 AD）: アルツハイマー病（AD）との関連が特に注目されています。2002年には、AD患者の脳（海馬や前頭皮質）の変性した神経細胞において、リン酸化された活性型PKRとリン酸化eIF2αが増加していることが初めて報告され、リン酸化タウタンパク質との共局在も確認されました。その後の研究で、AD患者の脳脊髄液（CSF）や末梢血単核細胞においてもPKRやそのリン酸化体のレベルが上昇していることが示され、特にリン酸化PKRと全PKRの比率がAD患者で有意に高いこと、CSF中のリン酸化PKR濃度がAD患者と健常者を高い感度・特異度で区別できる可能性が示されました。また、CSF中のPKR/pPKRレベルは、ADの重要なバイオマーカーであるリン酸化タウ（p181tau）レベルと相関することも報告されています。

AD病態におけるPKRの関与は、主に以下の経路を介すると考えられています。
アミロイドβ（Aβ）蓄積への寄与: PKRの活性化は、β-セクレターゼ1（BACE1）の発現を増加させることで、アミロイドβペプチドの過剰な産生と蓄積を引き起こす可能性があります。通常、BACE1 mRNAの5'非翻訳領域（5'UTR）はBACE1の発現を抑制していますが、PKRによってリン酸化されたeIF2αは、この5'UTRによる抑制効果を解除し、BACE1の発現を促進します。ウイルス感染や酸化ストレスも、PKR-eIF2α経路を介してBACE1発現を増加させることが示されています。
タウタンパク質リン酸化への寄与: AD神経細胞で活性化PKRとリン酸化タウが共局在することは、PKRがタウの病的なリン酸化に関与することを示唆しています。PP2Aの阻害剤であるオカダ酸は、PKRとeIF2αのリン酸化を誘導し、タウリン酸化や神経細胞死を引き起こすことが知られています。また、別の研究では、PKRがGSK-3βの活性化を制御することでタウのリン酸化を促進し、神経細胞死に関与する可能性が示されています。PKRは、これらのシグナル伝達を通じてストレス応答と神経変性を結びつける重要な接点となり得ます。

PKR-eIF2α-アポトーシス促進経路は、神経細胞の感受性に応じて多様な神経病変を誘発し、神経変性の進行に関与すると考えられています。

その他の疾患関連

PKRは、胎児性アルコール症候群におけるエタノールによるタンパク質合成阻害やアポトーシス誘導にも関与していることが示唆されています。

相互作用する因子

PKRは細胞内で様々なタンパク質と相互作用し、その機能を調節したり他のシグナル経路と連携したりしています。報告されている相互作用因子には、ASK1、DNAJC3、ILF3、METAP2、p53、PPP1CA、PRKRA、STAT1、TARBP2などがあります。

これらの知見から、PKRは単なる抗ウイルス因子にとどまらず、多様なストレス応答や神経系の機能・疾患において多角的な役割を担っていることが明らかになっています。

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