P53遺伝子

p53遺伝子とは

p53遺伝子は、細胞の癌化を抑制する重要な役割を担う癌抑制遺伝子の一つです。細胞内のDNA修復、細胞増殖の停止、アポトーシス（細胞死）など、細胞増殖サイクルを制御する機能を持ちます。細胞が癌化する際にアポトーシスを誘導する機能が不全になると、癌が発生すると考えられています。

p53の「p」は[タンパク質]を意味し、「53」はその分子量（53,000）を表しています。p53遺伝子が作り出すp53タンパク質は393個のアミノ酸から構成されています。p53遺伝子は生物の進化の過程で広く保存されており、昆虫や軟体動物にも存在しますが、アミノ酸配列には多様性が見られます。また、p63やp73といったパラログも存在します。RB遺伝子と並び、癌研究においてよく知られた遺伝子です。

癌細胞の発生には、複数の癌遺伝子と癌抑制遺伝子の変化が必要とされていますが、p53遺伝子は様々悪性腫瘍において最も高頻度に異常が認められています。細胞の恒常性維持やアポトーシス誘導など、重要な役割を担うことから「ゲノムの守護者」とも呼ばれています。

p53遺伝子の詳細

遺伝子座

ヒトのp53遺伝子は、第17番染色体の短腕（17p13.1）に位置しています。

研究史

p53タンパク質は1979年にアーノルド・J・レビンらによって、腫瘍ウイルスSV40の大型T抗原と結合するタンパク質として発見されました。その後、1989年にレビンやバート・フォーゲルシュタインらによって、p53遺伝子が癌抑制遺伝子であることが証明され、注目を集めました。

興味深いことに、ゾウの癌発生率がヒトよりも低いことが知られていますが、2015年の研究で、ゾウがp53をコードする遺伝子をヒトの19倍も多く持っていることが、その一因である可能性が示唆されました。

ただし、p53遺伝子は単に癌抑制に関与するだけでなく、多岐にわたる機能を持つことが示唆されています。2002年の研究では、p53の活性が高いマウスは癌の発生率が低いものの、組織の老化が早く寿命が短いことが報告されています。

機能

p53タンパク質は転写因子として働き、GADD45、PPM1D、MDM2、p21CIP1/WAF1、BAX、14-3-3δなど、多くの遺伝子の発現に関与し、多彩な生理機能を発揮します。

主な機能は以下の通りです。

損傷を受けたDNAの修復タンパク質の活性化
細胞周期の制御
* 修復不可能なDNA損傷を受けた細胞のアポトーシス誘導

変異

悪性腫瘍の半数以上で、p53遺伝子の変異や欠失が認められます。変異の多くは点変異です。p53遺伝子が損傷を受けると、細胞はアポトーシスを起こしにくくなります。例えば、肺癌ではタバコに含まれるベンゾピレンによってp53遺伝子に変異が生じることがあります。また、肝細胞癌の原因となるアフラトキシンは、p53遺伝子の特定の部位に点変異を引き起こすことが知られています。

p53遺伝子の変異は、抗p53抗体の出現と相関が見られます。日本では、抗p53抗体測定検査は、食道癌、大腸癌、乳癌が疑われる場合に保険適用が認められています。

遺伝子治療

p53遺伝子の多彩な機能を癌治療に応用する試みがなされており、アデノウイルスベクターを用いて癌細胞にp53遺伝子を導入する治療法が研究されています。p53遺伝子に変異があると、DNA損傷が生じてもアポトーシスが起こりにくいため、薬剤や放射線治療への抵抗性を示すことがあります。遺伝子治療によって癌細胞にアポトーシスを誘導したり、化学療法や放射線治療の効果を増強することが期待されています。

Li-Fraumeni症候群

Li-Fraumeni症候群は、脳腫瘍、乳癌、白血病、肉腫など、様々ながんが多発する遺伝性疾患です。p53遺伝子の変異が原因で起こります。

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