Src (遺伝子)

Src（サーク）

Srcは「サルコーマ」（sarcoma; 肉腫）に由来する名称を持つ、チロシンプロテインキナーゼです。ヒトではSRC遺伝子にコードされており、細胞膜に結合しない「非受容体型チロシンキナーゼ」の一種です。一般的には「がん原遺伝子c-Src」または単に「c-Src」として知られています。このタンパク質は、細胞内の他の多くのタンパク質にある特定のチロシン残基をリン酸化することで、細胞内外からの様々なシグナルを細胞内へ伝達する重要な役割を担っています。

発見と歴史的意義

Srcの発見は、がん研究の歴史において画期的な出来事でした。1979年、J・マイケル・ビショップとハロルド・ヴァーマスは、ニワトリの正常な細胞にも、ラウス肉腫ウイルスのv-Srcがん遺伝子とよく似た遺伝子が存在することを発見しました。これを細胞性src、すなわちc-srcと名付けました。この発見は、がんが外部からの因子（ウイルスなど）によってのみ引き起こされるという従来の考え方を覆し、正常な細胞内遺伝子の変異や機能異常ががんの原因となりうることを示しました。この功績により、ビショップとヴァーマスは1989年にノーベル生理学・医学賞を受賞しています。現在では、太古のウイルスが細胞のc-Src遺伝子を取り込み、それが変異してウイルスの持つv-Srcがん遺伝子になったと考えられています。

Srcファミリーと構造

c-Srcは、Srcファミリーキナーゼと呼ばれる一連の非受容体型チロシンキナーゼ群に属しています。このファミリーには、ヒトにおいてc-Src、YES1、FYN、FGR、LYN、BLK、HCK、Lckの9種類が存在します。これらのキナーゼは全ての組織で同じように発現しているわけではなく、Src、Fyn、Yesは多くの細胞種で広く発現していますが、他のメンバーは主に造血細胞で多く見られます。

c-Srcタンパク質は、いくつかの機能的な領域から構成されています。細胞膜への結合に関わるSrcホモロジー4（SH4）ドメイン、それに続く固有領域、Srcホモロジー3（SH3）ドメイン、Srcホモロジー2（SH2）ドメイン、実際にリン酸化反応を行う触媒ドメイン（キナーゼドメイン）、そして活性調節に関わる短いC末端領域です。

Srcキナーゼの活性は厳密に制御されています。通常、不活性状態では、C末端領域にある特定のチロシン残基（ヒトでは527番目のチロシン）がリン酸化されており、このリン酸化チロシンが自身のSH2ドメインと結合し、さらにSH3ドメインがキナーゼドメインの一部と相互作用することで、タンパク質全体がコンパクトに折りたたまれ、活性が抑制されています。このC末端のチロシンをリン酸化するのは、Srcとは別のキナーゼであるCSK（C-terminal Src kinase）であり、c-SrcとCSKは混同してはなりません。

Srcが活性化される際には、まずチロシン527のリン酸化が取り除かれます。これにより構造の安定性が失われ、SH3、SH2、キナーゼドメインが広がり、触媒ドメイン内のチロシン残基（ヒトでは416番目）が自己リン酸化または他のキナーゼによってリン酸化されます。このチロシン416のリン酸化がキナーゼ活性を大きく向上させます。

細胞内での機能とシグナル伝達

c-Srcは、接着受容体、受容体型チロシンキナーゼ（PDGFRやEGFRなど）、Gタンパク質共役受容体、サイトカイン受容体など、細胞膜上の多くの種類の受容体からのシグナル伝達の下流で活性化されます。活性化されたc-Srcは、多様な細胞内タンパク質をリン酸化することで、様々なシグナル経路を促進します。これには、細胞の生存、血管の新生、細胞の増殖、細胞の運動や浸潤などに関わる経路が含まれます。

Srcが関与する主なシグナル経路には以下のようなものがあります。

生存: PI3K/Akt経路, IKK/NFκB経路, カスパーゼ9抑制など
血管新生: STAT3, p38 MAPK, VEGF, IL-8など
増殖: Shc, Grb2/SOS/Ras/Raf/MEK/Erk経路など
運動性・浸潤: FAK, パキシリン, p130CASなどの接着斑関連タンパク質, RhoA, JNK/c-jun, MLCK/ミオシンなど

がんとの関連

c-Src経路の異常な活性化は、結腸、肝臓、肺、乳房、膵臓など、様々な種類のがんにおいて高頻度で観察されています。がん細胞におけるSrcの活性上昇や過剰発現は、遺伝子変異などによって引き起こされることが多く、これによりSrcが持続的に活性化されます。その結果、上述した生存、血管新生、増殖、浸潤を促進する経路が過剰に働き、腫瘍の異常な増大や悪性化、転移を引き起こすと考えられています。

結腸がん: 結腸がんではSrc活性の上昇が最もよく研究されており、前がん病変であるポリープの段階から正常組織より高発現が見られます。Srcの発現レベルの上昇は、腫瘍の進行度や悪性度と関連があることが示されています。
乳がん: EGFRやHER2（ヒト上皮成長因子受容体2）といった他の重要な分子と密接に関連しています。EGFRやHER2の活性化はc-Srcを活性化し、逆にc-Srcの活性はEGFRなどが媒介するシグナル応答を増強するなど、相互に作用して乳がんの悪性化に寄与します。
* 前立腺がん: Srcだけでなく、LynやFgrといったSrcファミリーのメンバーも悪性前立腺細胞で高発現が見られます。これらのキナーゼの阻害剤が、細胞の増殖、遊走、浸潤を抑える可能性が示唆されており、治療標的としての重要性が高まっています。

薬剤標的としての可能性

c-Srcとその類縁キナーゼは、がん治療における魅力的な薬剤標的と考えられています。既にいくつかのSrcファミリーキナーゼ阻害剤が開発されており、中には臨床応用されているものもあります。例えば、ダサチニブは主にBCR-ABLキナーゼ阻害剤として慢性骨髄性白血病やフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病の治療薬として承認されていますが、Srcファミリーキナーゼに対しても強い阻害活性を持ち、非ホジキンリンパ腫や乳がん、前立腺がんなどに対する臨床試験も行われています。その他にも、ボスチニブ、バフェチニブ、AZD-530、XLl-999、KX01、XL228など、多くのSrcファミリーキナーゼ阻害剤が臨床試験段階にあります。これらの薬剤は、がん細胞の増殖や浸潤、転移を抑える新たな治療法として期待されています。

もう一度検索