セレコキシブ

セレコキシブは、非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）に分類される薬剤で、主に炎症や痛みを抑える目的で使用されます。日本での製品名は「セレコックス」として知られています。一般的には、100mg錠と200mg錠が流通しています。

この薬剤は、体内で炎症や痛みの原因となるプロスタグランジンという物質を作り出す「シクロオキシゲナーゼ（COX）」という酵素のうち、特に「COX-2」を選択的に阻害するように設計されています。従来のNSAIDsの多くがCOX-1とCOX-2の両方を阻害するのに対し、セレコキシブはCOX-2への選択性が高いため、COX-1が担う胃粘膜保護などの生理的な働きへの影響を抑え、消化管への副作用を軽減することが期待されています。日本国内では、COX-2選択的阻害薬として承認されている唯一の薬剤です。

日本ではアステラス製薬が製造販売し、ファイザーが販売提携を行っています。2020年6月からは後発医薬品（ジェネリック）も発売されています。

効能・効果

日本国内では、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎といった慢性的な痛みを伴う疾患の消炎・鎮痛に用いられます。また、手術後、外傷後、抜歯後の急性疼痛に対しても適応があります。海外では、強直性脊椎炎や月経困難症など、さらに広い範囲の適応を持つ国もあります。国内の臨床試験では、これらの疾患に対する有効性が確認されています。

安全性に関する検討

消化管への安全性

COX-2選択的阻害薬の最大の特徴の一つは、消化管への安全性が高いことです。従来のNSAIDsは、COX-1も阻害することで胃や十二指腸の粘膜保護機能が低下し、潰瘍などの消化管障害を引き起こしやすいという問題がありました。

日本で行われた健康成人を対象とした臨床試験では、セレコキシブ（1回100mg 1日2回）とロキソプロフェン（1回60mg 1日3回）、プラセボを2週間投与し、内視鏡で胃・十二指腸潰瘍の発現率を比較しました。その結果、セレコキシブ群での潰瘍発現率は1.4%と低く、プラセボ群（2.7%）と同程度でした。一方、ロキソプロフェン群では27.6%と有意に高い発現率が認められました（p＜0.0001）。このデータは、セレコキシブが従来のNSAIDsに比べて胃・十二指腸潰瘍を起こしにくいことを明確に示しています。

上部消化管だけでなく、小腸などの下部消化管に対する安全性も検討されています。海外の試験では、カプセル内視鏡を用いて小腸粘膜傷害の発現数を比較した結果、セレコキシブ群はナプロキセン＋プロトンポンプ阻害薬（PPI）群やイブプロフェン＋PPI群よりも、小腸粘膜傷害が有意に少ないことが示されました。また、消化管障害リスクの高い患者を対象とした長期試験（CONDOR試験）でも、セレコキシブ群は従来のNSAIDs＋PPI群と比較して、全消化管における臨床的に重大な消化管イベントの発生率が有意に低いことが認められています。

これらの研究結果から、セレコキシブは従来のNSAIDsと比較して、消化管の広範な領域において安全性が高いことが示唆されています。特に、PPIを併用しても消化管粘膜傷害を完全に抑制できない従来のNSAIDsに対し、セレコキシブのようなCOX-2選択的阻害薬の利点が強調されています。

心血管系リスク

一部のCOX-2阻害薬（ロフェコキシブなど）で心血管系のリスク上昇が報告されたことを受け、セレコキシブについても同様の懸念が議論されてきました。心臓発作や脳卒中などの血栓塞栓性疾患のリスクが増大する可能性が指摘されています。このリスクは投与期間が長くなるにつれて高まるとも考えられており、アメリカでは全てのNSAIDsに対して心血管系および消化管のリスクに関する警告表示が義務付けられています。

セレコキシブの心血管系リスクについては、これまでの臨床試験で様々な結果が得られており、一貫した見解には至っていません。大腸ポリープ再発予防の目的で行われたAPC試験では、高用量のセレコキシブ長期投与で心血管系リスクの上昇が示唆されました。しかし、他の試験（PreSAP試験、ADAPT試験）ではセレコキシブによるリスク増加は示されませんでした。これらの試験はいずれも中止されています。

複数のメタ解析では、セレコキシブを含むCOX-2選択的阻害薬と従来のNSAIDsやプラセボとの心血管系イベント発現率の比較が行われています。一部の報告では、セレコキシブは特定の従来のNSAIDsと同程度か、わずかに優位な結果が示されています。しかし、薬理学的な観点からは、COX-2阻害による血管拡張作用のあるプロスタサイクリン（PGI2）の抑制が、血小板凝集作用のあるトロンボキサン（TXA2）とのバランスを崩し、血栓形成を助長する可能性や、血圧上昇につながる可能性が理論的に指摘されています。

日本国内の臨床試験の複合解析では、セレコキシブ群とロキソプロフェン群の間で重篤な心血管イベントの発現率に有意差は認められませんでした。しかし、心血管系リスクに関する議論は継続しており、高リスク患者への処方には慎重な判断が必要です。

セレコキシブの実際の心血管系リスクをより明確にするための大規模な臨床試験も進行中です。

腎への影響

NSAIDsは腎血流量や糸球体濾過率（GFR）の調節に関わるプロスタグランジンの生成を抑制するため、腎機能の低下や浮腫を引き起こすことが知られています。腎保護作用のあるCOX-1への影響が少ないCOX-2選択的阻害薬は、腎への影響が小さいと考えられてきましたが、近年、腎臓でもCOX-2が重要な役割を担っていることが明らかになり、従来のNSAIDsとの差は小さいとする意見も出ています。メタ解析では、セレコキシブは腎関連イベント、高血圧、腎機能低下のリスクにおいてやや優位な結果が示されていますが、末梢性の浮腫に関しては同程度と報告されています。

副作用

国内臨床試験における副作用発現率は、対象疾患によって異なりますが、関節リウマチ・変形性関節症患者で約24.6%、腰痛症などで約34.6%、手術後などの急性疼痛患者で約13.1%でした。臨床検査値の異常を含む様々な副作用が報告されています。

投与上の注意

消化性潰瘍がある患者には投与が禁忌です。また、中等度から重度の肝障害がある患者や、本剤の成分またはスルホンアミド系薬剤に対し過敏症の既往がある患者にも禁忌です。

薬物相互作用としては、主にCYP2C9やCYP3A4という酵素で代謝されます。CYP2D6の働きを阻害するため、CYP2D6で代謝される薬剤（例：パロキセチン）との併用では、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があります。また、CYP2C9阻害剤（例：フルコナゾール）との併用は、セレコキシブ自体の血中濃度を上昇させる可能性があるため注意が必要です。リチウム、ワルファリン、一部の降圧薬（ARB、利尿剤）との併用もリスクを伴う可能性があります。

妊婦、特に妊娠末期の女性には投与禁忌とされています。妊娠している可能性のある方や授乳中の女性への投与については、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合に限り慎重に検討され、授乳中の場合は授乳を避けることが推奨されます。

薬理作用

セレコキシブは、炎症部位で誘導されるCOX-2を主に阻害し、炎症性プロスタグランジンの生成を抑制することで鎮痛・消炎効果を発揮します。COX-1が持つ胃粘膜保護や腎機能維持、血小板機能に関わる作用への影響は少ないとされています。COX-2の活性部位にある、COX-1にはない親水性のサイドポケットにスルホンアミド基が結合することで、選択性がもたらされると考えられています。理論的には、この選択性により、従来のNSAIDsで多くみられた消化管障害が軽減されます。

医薬品化学

セレコキシブはピラゾール環を持つ化合物です。構造活性相関の研究から、COX-2への高い選択性と阻害活性を得るためには、ピラゾール環に適切な置換基が配置されていることが重要であることが分かっています。特に、ピラゾール環の1位にある4-スルファモイルフェニル基や、3位のトリフルオロメチル基、5位の4-メチルフェニル基が、COX-2の活性部位への結合や立体的な適合性において重要な役割を果たしています。

歴史

セレコキシブは、G.D.サール社によって開発されました。当初はサール社とファイザーによって共同販売され、その後の会社の合併・買収を経て、権利はファイザーに移行しました。また、開発過程や特許に関する法的な争いも発生しています。

研究事例

セレコキシブは、その薬理作用から、癌予防や治療への応用についても研究が行われています。特に大腸癌のリスク軽減に関する疫学研究や臨床試験が行われていますが、心血管系リスクとの兼ね合いから、癌予防のみを目的とした使用は推奨されていません。癌治療の分野では、セレコキシブの抗癌作用がCOX-2阻害以外のメカニズムによる可能性も示唆されており、研究が進められています。

また、腹部の手術後に発生する癒着を予防する可能性についても動物実験などで検討されています。

セレコキシブ