インターロイキン-1β

インターロイキン-1β (IL-1β)

インターロイキン-1β（interleukin 1 beta、略称：IL-1β）は、ヒトではIL1B遺伝子によって産生されるサイトカインの一つです。過去には、leukocytic pyrogen（白血球性発熱物質）、lymphocyte activating factor（リンパ球活性化因子、LAF）といった様々な名称で呼ばれていました。インターロイキン-1（IL-1）ファミリーは、IL-1αとIL-1βという二つの主要な分子から構成されており、それぞれ異なる遺伝子によってコードされています。IL-1βは、前駆体タンパク質として細胞質内で産生された後、特定のタンパク質分解酵素であるカスパーゼ1によって切断され、生物学的に活性な成熟型となります。

発見と歴史

IL-1βの歴史は、発熱作用を持つヒト白血球性発熱物質の発見に遡ります。1977年、チャールズ・ディナレロ（Charles Dinarello）らの研究チームがこの物質の精製に成功しました。1979年には、ディナレロ博士によって、この精製された物質が、1972年にイガル・ゲリー（Igal Gery）博士によって記載され、リンパ球を活性化する作用からlymphocyte-activating factor（LAF）と名付けられていた分子と同一であることが報告されました。その後、科学技術の進歩により、1984年にはインターロイキン-1が実際には二種類の異なるタンパク質から構成されていることが明らかとなり、それらは現在、インターロイキン-1α（IL-1α）およびインターロイキン-1β（IL-1β）として区別されています。

機能と役割

IL-1βは、インターロイキン-1ファミリーの主要なサイトカインであり、特に炎症反応において中心的な役割を担います。主に活性化されたマクロファージなどの免疫細胞によって産生され、細胞増殖、細胞分化、そしてアポトーシス（プログラムされた細胞死）など、広範な細胞プロセスに関与します。また、中枢神経系においては、シクロオキシゲナーゼ2（COX-2）という酵素の産生を促すことが知られており、これが炎症に伴う痛覚過敏の一因となることが示されています。IL1B遺伝子は、他の8つのIL-1ファミリー関連遺伝子と共に、ヒトの2番染色体上にクラスターを形成しています。

IL-1βは、別のサイトカインであるIL-23と共同で、γδT細胞と呼ばれるリンパ球からのIL-17、IL-21、IL-22といったサイトカインの産生を強力に誘導します。この誘導は他のシグナルがなくても起こりうるため、IL-1βが自己免疫応答の調節にも関与している可能性が示唆されています。

インフラマソームとの関連

IL-1βの産生には、細胞質に存在する分子複合体である「インフラマソーム」が深く関わっています。インフラマソームは、病原体由来の分子や細胞内の危険シグナルを認識し、これに応答してカスパーゼ1を活性化します。活性化されたカスパーゼ1は、IL-1βやIL-18といった炎症性サイトカインの前駆体を成熟型へと切断することで、炎症反応を増幅させます。特にNLRP3インフラマソームは、様々な刺激によって活性化され、2型糖尿病、アルツハイマー病、肥満、アテローム性動脈硬化症など、多くの疾患の発症や進行に関与することが指摘されています。

疾患との関連

IL-1βの過剰な産生や活性化は、様々な病態の原因となります。特に、インフラマソームの主要構成要素であるNLRP3遺伝子の変異は、クリオピリン関連周期熱症候群（CAPS）と呼ばれる自己炎症性疾患群を引き起こすことが知られています。CAPSの治療薬として、IL-1βを標的とするヒトモノクローナル抗体であるカナキヌマブが多くの国で承認されています。また、腸内細菌叢のバランスが崩れること（ディスバイオーシス）が、IL-1βを介して骨髄炎を誘発することも報告されています。さらに、多発性硬化症の患者さんの脳脊髄液中にもIL-1βの存在が確認されていますが、産生する細胞は特定されていません。多発性硬化症の治療薬であるグラチラマー酢酸塩やナタリズマブの投与により、IL-1βやその受容体のレベルが低下することが示されています。

発がんにおける役割

インフラマソームとIL-1βは、腫瘍形成にも関与している可能性が示唆されています。細胞の分化やアポトーシスなどに関わることから、インフラマソームの異常が腫瘍の発生につながることが考えられます。特にインフラマソームによって引き起こされるIL-1βの過剰発現は、発がんを促進する可能性があります。いくつかの研究では、NLRP3インフラマソームの遺伝子多型が、結腸がんや悪性黒色腫といった悪性腫瘍のリスクと関連があることが示唆されています。肺腺がん細胞株でのIL-1β分泌亢進や、悪性黒色腫においてインフラマソームやIL-1βの発現を抑えることでがん細胞の増殖が抑制されるという報告もあります。さらに、IL-1βはがん細胞の化学療法に対する抵抗性を高めたり、腫瘍を取り巻く微小環境においても重要な役割を果たすことが知られています。

網膜変性における役割

加齢黄斑変性症、糖尿病網膜症、網膜色素変性症など、多くの網膜変性疾患において、IL-1ファミリーサイトカインは炎症反応を通じて重要な役割を果たしていると考えられています。例えば、糖尿病網膜症の患者さんの硝子体液中ではIL-1βの濃度が著しく上昇していることが報告されており、治療標的となる可能性が研究されています。しかし、カナキヌマブのようなIL-1βを全身に投与する治療では、明確な効果は確認されていません。加齢黄斑変性症におけるIL-1βの直接的な役割はヒト患者では完全には解明されていませんが、多くの動物モデルや試験管内の研究からは、網膜色素上皮細胞や光受容細胞の損傷に関与していることが示唆されています。網膜色素上皮細胞は、酸化ストレスに曝されるとIL-1βを分泌し、これが網膜細胞の損傷や免疫細胞の浸潤といった炎症反応を引き起こします。NLRP3インフラマソームの活性化を含む炎症プロセスは、加齢黄斑変性症を含む様々な網膜疾患の原因の一つとなり、最終的に視力低下や失明につながる可能性があります。

生化学的性質

IL-1βは、カスパーゼ1による切断を受けた成熟型として約17.5 kDaの分子量を持ちます。そのアミノ酸配列は特定の構造を形成しており、生理的な活性を示します。マウスの細胞を用いた実験では、細胞増殖を促す活性が用量依存的に確認されており、その生理活性は一般的に高い値を示します。

IL-1βは、その多様な生理機能と病態への関与から、免疫学や医学研究において非常に重要な分子として位置づけられています。その産生や作用を制御する仕組みの理解は、様々な炎症性疾患や自己免疫疾患、そして癌や網膜疾患といった病態の治療法開発に繋がると期待されています。

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