シクロオキシゲナーゼ2

シクロオキシゲナーゼ2 (COX-2)

シクロオキシゲナーゼ（COX）ファミリーに属する酵素のうち、ヒトにおいて特に炎症時に誘導され、プロスタグランジン類の合成に関わるのがシクロオキシゲナーゼ2（COX-2）です。プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ2（PTGS2）とも呼ばれ、PTGS2遺伝子によってコードされています。COXファミリーには他にCOX-1が存在し、これら二つの酵素はアラキドン酸を基質としてプロスタグランジンH2（PGH2）を生成する中心的な役割を担いますが、その発現パターンや生理機能において重要な違いがあります。

機能

COX-2は、多価不飽和脂肪酸であるアラキドン酸を最初の主要産物であるプロスタグランジンG2（PGG2）へと変換し、さらにこれをPGH2へと還元します。PGH2はプロスタグランジン（PGD2, PGE2, PGF2α）、プロスタサイクリン（PGI2）、トロンボキサンA2など、多様な生理活性を持つ脂質メディエーター群の重要な前駆体となります。これらの脂質メディエーターは、炎症、痛み、発熱といった生理応答に加えて、血管や血小板の機能、消化管粘膜の保護、腎臓の機能など、多岐にわたる生体プロセスに関与しています。

COX-2は、炎症などの刺激に応答して発現が誘導される点が特徴です。広く使用される非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、COX酵素の活性を阻害することでその薬効を発揮します。特に、COX-2を選択的に阻害する薬剤はコキシブ（coxib）と呼ばれ、胃腸障害のリスクを低減することを目指して開発されました。アラキドン酸からの主要代謝物はPGG2ですが、少量ながら15-ヒドロキシエイコサテトラエン酸（15-HETE）のラセミ混合物も生成します。アスピリンによってアセチル化されたCOX-2は、アラキドン酸を主に15(R)-HETEへと代謝し、これは後にエピリポキシンの前駆体となります。また、COX-2の活性は活性型ビタミンDであるカルシトリオールによって阻害されることも知られています。

触媒機構

COX-2はホモ二量体として機能し、各単量体にはシクロオキシゲナーゼ活性部位とペルオキシダーゼ活性部位がそれぞれ空間的に異なる位置に存在します。アラキドン酸からPGH2への変換は二段階で行われます。まず、シクロオキシゲナーゼ活性部位において、アラキドン酸の特定の炭素から水素が引き抜かれ、酸素分子が連続して付加されるラジカル反応を経てPGG2が生成されます。続いて、ペルオキシダーゼ活性部位でPGG2がPGH2へと還元されます。この触媒過程においては、基質が存在する場合でも酵素活性が時間とともに低下するメカニズムに基づく不活性化（mechanism-based inhibition）が生じることが観察されています。

構造

COX-2は、約70 kDaの同一なサブユニットが二つ組み合わさったホモ二量体構造をとります。その三次構造や四次構造は、COX-1と非常に類似しています。各サブユニットは、短いN末端のEGF様ドメイン、αヘリカル構造を持つ膜結合領域、そして大部分を占めるC末端の触媒ドメインから構成されます。COX-2は膜タンパク質であり、膜結合ドメインを通じて生体膜に結合しますが、膜を完全に貫通しないモノトピック型です。触媒ドメインには、シクロオキシゲナーゼとペルオキシダーゼの二つの活性部位が含まれており、これらの部位は空間的に離れていますが、機能的には協調して働きます。

ヒトのCOX-2は、触媒を行う単量体（Ecat）と、その活性を調節するアロステリック単量体（Eallo）という、コンフォメーション（立体構造）が異なる二つの単量体からなるヘテロダイマー的な機能を持つことが示唆されています。ヘム分子はEcatのペルオキシダーゼ部位にのみ結合し、Ecatのシクロオキシゲナーゼ部位が主要な基質（アラキドン酸）や特定の阻害薬（セレコキシブなど）の結合サイトとなります。一方、Ealloのシクロオキシゲナーゼ部位には、基質だけでなく、基質以外の脂肪酸（非基質性脂肪酸）や一部の阻害薬（ナプロキセンなど）が選択的に結合します。非基質性脂肪酸の結合は、酵素活性や阻害薬の効果を調節する可能性があり、細胞内の遊離脂肪酸の濃度と組成（FA tone）がCOX-2の機能に影響を与える重要な因子であると考えられています。

臨床的意義

COX-2は炎症応答の中心的な役割を担うため、炎症性疾患や疼痛の治療において重要な創薬標的となっています。COX-1は多くの組織で恒常的に発現し、生理機能（胃粘膜保護、腎血流維持など）に関わるプロスタグランジンを産生しますが、COX-2は主に炎症部位で誘導されるため、COX-2を選択的に阻害することで、COX-1阻害による消化管障害といった副作用を軽減できると期待されました。しかし、COX-2選択的阻害薬の使用は、心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中など）のリスク増加と関連することが明らかになりました。これは、COX-2が血管内皮細胞などで血小板凝集を抑制し血管を拡張させるプロスタサイクリンの重要な産生源であるためと考えられています。COX-2を阻害することでプロスタサイクリンの産生が減少し、血小板凝集を促進するトロンボキサンA2（主にCOX-1由来）とのバランスが崩れることが、血栓形成リスクを高める要因となり得ます。

一方、低用量アスピリンは主に血小板のCOX-1を不可逆的に阻害し、トロンボキサンA2の生成を抑制することで、血栓形成を防ぎ心血管疾患予防に効果を発揮します。

COX-2は多くのがん組織で過剰に発現しており、血管新生促進やがん細胞の増殖に関わるプロスタグランジンE2（PGE2）の産生を介して、がんの進行に関与することが示唆されています。胆嚢がんや網膜前膜などの病態との関連も報告されており、COX-2を標的とした治療法の可能性が研究されています。また、PTGS2遺伝子の発現はヒトの生殖過程、特に分娩に関連する卵膜の炎症や子宮筋の収縮調節に関与していることが知られています。さらに、ピロリ菌感染とPTGS2遺伝子の特定の多型（5939C）が、漢族における胃がんリスクの上昇と関連することが報告されています。

相互作用

COX-2は、細胞膜上のタンパク質であるカベオリン1と相互作用することが示されています。

歴史

COX-2は1991年にブリガム・ヤング大学の研究室によって発見されました。

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