前骨髄球性白血病タンパク質

前骨髄球性白血病タンパク質（PML）



前骨髄球性白血病タンパク質（PML）は、ヒトのPML遺伝子によってコードされるタンパク質です。MYLやTRIM19などの別名でも呼ばれることがあります。このタンパク質は、細胞のがん化を抑制する機能を持っており、細胞核内に形成される特殊な構造体である「PMLボディ（PML体）」の組み立てに不可欠な要素となっています。PMLボディは、核のクロマチン（染色体DNAとタンパク質の複合体）の間に存在し、哺乳類の細胞核に通常1個から30個程度観察されます。これらの構造体は、細胞内で極めて多様な調節機能を担っており、計画された細胞死（アポトーシス）、ゲノムの安定性の維持、抗ウイルス応答、そして細胞分裂の厳密な制御など、生命維持に不可欠な様々なプロセスに関与しています。PMLタンパク質の機能が損なわれたり、その量が異常になったりすると、これらの細胞機能が適切に調節されなくなり、多くの種類のがんの発生や進行に関わることが明らかになっています。

歴史



PMLタンパク質の機能に関する理解は、1996年にGrignaniらのグループが発表した急性前骨髄球性白血病（APL）患者に関する研究によって大きく進展しました。この研究で、APL患者の約9割において、15番染色体上のPML遺伝子と17番染色体上のレチノイン酸受容体アルファ（RARα）遺伝子の間で相互転座と呼ばれる染色体異常が起こっていることが初めて報告されました。この相互転座の結果、PML/RARα融合遺伝子が生成され、この融合遺伝子から作られる異常なタンパク質が、正常なPMLとRARαの機能を阻害することが示されました。この阻害により、血液をつくる前駆細胞が成熟した細胞に分化するプロセスが妨げられ、未分化な白血病細胞が蓄積することでがんが進行することが明らかになりました。このAPLという特定の病気との強い関連性が示されたことで、PML遺伝子は一躍、生命科学研究において大きな注目を集めることとなりました。

構造



PML遺伝子は、15番染色体の長腕（q腕）に位置しており、その長さは約53キロ塩基対（kb）です。この遺伝子は10個のエクソンから構成されており、選択的スプライシングという機構によって、15種類以上の異なるアイソフォーム（翻訳産物のバリエーション）が生成されることが知られています。これらのアイソフォームは、タンパク質のC末端領域に違いがありますが、遺伝子の最初の3つのエクソンによってコードされるtripartiteモチーフという構造は、全てのアイソフォームに共通して含まれています。tripartiteモチーフは、亜鉛原子と結合するRINGフィンガードメイン、2つの亜鉛結合ドメイン（B1、B2ボックスと呼ばれる）、そしてタンパク質が二つ組みになって結合するコイルドコイルドメイン（RBCC二量体化ドメイン）から構成されています。

PML遺伝子の発現は、転写、翻訳、そしてタンパク質の翻訳後修飾といった様々な段階で厳密に制御されています。遺伝子のプロモーター領域には、インターフェロンやSTAT、p53といった重要なシグナル分子によって認識される配列が含まれており、PMLが多様な細胞機能に関与することを示唆しています。選択的スプライシングによる調節に加え、PMLタンパク質そのものも、アセチル化やリン酸化といった化学修飾を受けます。特に、C末端領域にあるセリン残基はカゼインキナーゼによってリン酸化されることが知られており、他にもチロシンやスレオニンといったアミノ酸残基もリン酸化の標的となります。PMLのリン酸化は、SUMO結合酵素（UBC9）を介したSUMO化（SUMOタンパク質の付加）を引き起こし、このSUMO化は細胞周期の進行に応じて動的に変化します。PML自身も、他のSUMO化されたタンパク質と相互作用するためのSUMO結合ドメインを持っています。PMLタンパク質は、ユビキチン化とSUMO化の両方を受けることで、プロテアソームによる分解が誘導され、細胞内のPMLタンパク質の量が調節されています。

PMLタンパク質は細胞質で合成されますが、N末端に存在する核局在化配列の働きによって核内へと輸送されます。核内に入ったPMLは、特にSUMO化された状態において、RBCCドメインを介した多量体化（複数の分子が集まること）を起こします。この多量体化により、核マトリックスに結合するリング状の構造が形成され、これがPMLボディの核となる部分を形成します。このリング状の構造からは、タンパク質の線維が伸びてクロマチン線維と接触しており、PMLボディが核内の特定の位置に留まり、その構造が安定に維持されるのに役立っています。アポトーシスが起こる際など、クロマチンにストレスがかかると、PMLボディは一時的に不安定になり、小さな構造へと再編成されることがあります。これらの小さな構造体はPMLタンパク質を含みますが、通常のPMLボディに結合している多くの他のタンパク質は含まれていません。

PMLボディは核内にランダムに散らばっているわけではなく、スプライシングスペックルや核小体といった他の核内構造体、あるいは遺伝子の発現が活発に行われている領域と近接して存在することが多いです。例えば、PMLボディはMHCクラスI遺伝子クラスターや、がん抑制遺伝子であるp53などの特定の遺伝子座と結合することが報告されています。PMLボディが特定の遺伝子と結合する正確な理由はまだ完全には解明されていませんが、PMLボディがこれらの部位での遺伝子転写に影響を与えている可能性が示唆されています。

機能



PMLボディは、そこに集まる多様なタンパク質との連携を通じて、細胞の機能調節において広範な役割を果たしています。PMLボディの特定の生化学的機能としては、他のタンパク質をSUMO化するE3リガーゼとしての機能が重要視されています。しかし、PMLボディの実際の機能についてはまだ不明な点が多く、核内のタンパク質を一時的に貯蔵する場所、タンパク質が修飾を受けたり相互作用したりするプラットフォーム、特定の遺伝子の転写を直接制御する場、あるいはクロマチン構造を調節する場など、いくつかの異なるモデルが提唱されています。

PMLボディは遺伝子転写の調節機能を持つことが示されており、一部の遺伝子の転写を促進する一方で、他の遺伝子の転写を抑制することが知られています。この転写調節は、PMLボディがクロマチンのリモデリング（構造の再編成）に関与することで行われると考えられていますが、その詳細はまだ確定していません。PMLボディの機能は、その核内における位置や、結合している他のタンパク質、あるいはPMLボディに含まれるPMLアイソフォームの種類によって異なる可能性も考えられています。

転写調節に加えて、PMLボディはDNA損傷応答において中心的な役割を担っていることが強く示唆されています。例えば、DNA損傷を感知するATMやATRといったキナーゼの活性が上昇すると、PMLボディの数やサイズが増加します。PMLボディはDNA損傷が発生した部位に集まり、その後、DNA修復や細胞周期チェックポイントに関わる様々なタンパク質がPMLボディの場所に集結します。PMLボディがDNA修復機構とどのように連携しているかはまだ不明ですが、DNA損傷部位へのPMLボディや関連タンパク質の集積は、損傷発生から少し時間を置いてから起こるため、PMLボディ自体が直接的にDNAの修復を行うのではなく、DNA修復に関わるタンパク質の集積場所として機能したり、修復プロセスを間接的に調節したり、あるいはDNA修復と細胞周期チェックポイント応答を結びつける役割を果たしている可能性が考えられています。特に、細胞周期チェックポイント応答、そしてアポトーシスの誘導において、PMLボディが重要な役割を果たしていることは明らかです。

PMLは、がん抑制遺伝子として有名なp53に依存するアポトーシス経路と、p53に依存しないアポトーシス経路の両方に関与しています。PMLは、p53タンパク質をPMLボディに呼び集め、その活性化を助けるとともに、p53の活性を抑制するMDM2やHAUSPといったタンパク質の働きを阻害します。p53を利用しないアポトーシス誘導経路では、PMLはCHK2というキナーゼと結合し、CHK2の自己リン酸化による活性化を促進します。さらに、細胞表面の受容体であるFasを介して誘導されるアポトーシスも、FLASHというタンパク質がPMLボディから放出されることに依存しています。放出されたFLASHはミトコンドリアに移動し、カスパーゼ8の活性化を促進することでアポMLタンパク質は細胞の運命決定において多面的な役割を担っています。

がんにおける役割



PMLタンパク質の機能喪失は、特急性前骨髄球性白血病（APL）におけるPML遺伝子とRARα遺伝子の融合によって特徴づけられる場合、いくつかのがん抑制性のアポトーシス経路、特にp53に依存する経路の機能不全を引き起こすことが示唆されています。PMLの機能が失われると、細胞が死滅しにくくなり、増殖しやすくなるため、がん細胞の生存と増殖に有利に働きます。また、細胞老化の際に形成される特定のクロマチン構造（SAHF）の喪失を通して細胞老化を妨げ、さらに細胞の分化をブロックすることで、がんの発生や進行を促進すると考えられています。

ヒトとマウスを用いた研究の両方で、PMLの機能が失われると腫瘍を形成する能力が増大することが示されています。PMLの異常や欠失は、非常に多くの種類のがんで見つかっており、その場合、より転移しやすい悪性度の高い腫瘍となり、患者の予後が悪化する傾向があります。アポトーシスにおける役割に加え、PMLの不活性化は、細胞が遺伝的な損傷を蓄積しやすくすることによっても、腫瘍の進行を助長する可能性があります。ゲノムの安定性に関わる多くのタンパク質は、DNA損傷部位へ移動するためにPMLボディに依存しているため、PMLの機能が失われると、細胞内でのDNA修復効率が低下すると考えられています。

細胞周期における役割



PMLボディの細胞内での分布や数は、細胞周期の進行によってダイナミックに変化します。細胞が静止期（G0期）にある時には、SUMO化されたPMLボディはほとんど存在しませんが、G1期からS期、そしてG2期へと細胞周期が進むにつれて、その数が増加します。細胞が分裂期（M期）に入り、クロマチンが凝縮する際には、PMLの脱SUMO化が起こり、これによってPMLボディに結合していた多くのタンパク質が解離します。PML自身は自己凝集し、MAPP（mitotic accumulations of PML proteins、PMLタンパク質の分裂期凝集体）と呼ばれるいくつかの巨大な凝集体を形成します。PMLボディは数の変化に加えて、細胞周期の各段階で異なるタンパク質と結合しており、その構成成分は細胞周期に応じて大きく変化しています。

細胞周期のS期では、DNA複製に伴ってクロマチンの構造が変化するため、PMLボディは一時的に小さな断片へと崩壊します。この物理的な崩壊は、その後のG2期においてより多くのPMLボディが再形成されることを促進しますが、PMLタンパク質自体の発現レベルは必ずしも上昇しません。このS期におけるPMLボディの挙動は、複製中の染色分体の適切な配置を維持すること、あるいはDNA複製フォークの完全性を監視することに役立っている可能性が示唆されています。

抗ウイルス機能



PMLは、インターフェロンα/βやインターフェロンγといった抗ウイルス応答を誘導するサイトカインの存在下で、その遺伝子の転写が促進され、タンパク質の発現量が増加します。PMLの発現量の上昇に伴い、PMLボディの数も増加することが知られています。このPMLボディの数の増加は、ウイルスタンパク質をPMLボディ内に隔離することにつながると考えられています。PMLボディに取り込まれたウイルスタンパク質はSUMO化されるなどして不活化され、ウイルスの複製やビリオンの形成を妨げることで、抗ウイルス作用を発揮すると考えられています。

相互作用タンパク質



PMLタンパク質は、以下のタンパク質を含む様々な分子と相互作用することが示唆されています。

  • - PER2
  • - BMAL1
  • - CLOCK

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