抗リン脂質抗体症候群

抗リン脂質抗体症候群（APS）

疾患概要

抗リン脂質抗体症候群（Anti-phospholipid antibody syndrome; APS）は、体自身の免疫システムが誤って自分自身を攻撃してしまう自己免疫疾患の一つです。この疾患の特徴は、体内で血液が異常に凝固しやすくなる状態が引き起こされ、全身の動脈や静脈に繰り返し血栓が形成されることです。その結果、脳梗塞や心筋梗塞といった重篤な血管閉塞性病変や、妊娠に関連した合併症（特に習慣性流産や不育症）を引き起こす重要な原因となります。比較的若い年齢で発症する脳梗塞の原因としても知られており、診断と適切な管理が非常に重要です。特定疾患に指定されていますが、この疾患単独では公費医療の対象とはならない場合があります。

歴史

抗リン脂質抗体症候群の概念は、1983年にHarrisらによって初めて報告されました。当初、この疾患は全身性エリテマトーデス（SLE）という別の自己免疫疾患に合併する形で認識されました。研究が進むにつれて、血液の凝固異常を示すループスアンチコアグラントや特定の抗リン脂質抗体が陽性となる場合に、血栓イベントや習慣流産が生じることが明らかになりました。現在では、SLEを合併する症例と合併しない症例の両方があることがわかっています。

症状と徴候

抗リン脂質抗体症候群の主な症状は、全身の様々な部位に発生する血栓症と妊娠に関連した異常です。

血栓症
血栓は動脈、静脈のどちらにも発生する可能性があり、全身のどの臓器にも生じうるため、非常に多様な症状が現れます。発生部位は患者さんによって異なるとされていますが、その詳細はまだ十分に解明されていません。

動脈血栓
脳梗塞、心筋梗塞、腎臓や副腎の梗塞、消化管の動脈閉塞などが含まれます。皮膚の潰瘍や手足の壊疽として現れることもあります。
静脈血栓
足などの深部静脈血栓症、脳の静脈洞血栓症、肺の血管が詰まる肺塞栓症、腹部の大きな静脈の血栓（下大静脈血栓、バッド・キアリ症候群）などが知られています。

特に、複数の臓器に同時に多発性の血栓症が急激に発生し、生命を脅かす状態となる病型は「劇症型抗リン脂質抗体症候群」と呼ばれます。

流産・不育症
抗リン脂質抗体症候群は、妊娠を継続できない不育症や習慣流産の主要な原因の一つです。これは、胎盤の血管に血栓が形成され、胎児への血液供給が滞る（胎盤梗塞）ことによって引き起こされると考えられています。

その他の合併症
皮膚に網状の赤い模様が現れる網様皮斑（もうようひはん）、心臓弁膜症の一種であるリーブマン・サックス心内膜炎、赤血球が破壊されてしまう自己免疫性溶血性貧血などを合併することもあります。

診断のための検査所見

診断には、特徴的な臨床症状に加えて特定の検査結果が重要となります。

凝固系の検査
血液の凝固能を評価する活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）が延長していることがしばしば見られます。

自己抗体の検査
疾患に特異的な自己抗体の存在を確認します。具体的には、ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピンIgGまたはIgM抗体、そして病態との関連がより強いとされる抗カルジオリピンβ2GPI抗体などが検査されます。

血算
血液中の血小板数が中程度に減少している（血小板減少症）ことがよくあります。

その他の検査
梅毒のスクリーニング検査（STS）が陽性となる「生物学的偽陽性」を示すことがあります。これは抗リン脂質抗体による交差反応によるもので、より梅毒に特異的な検査（TPHAやFTA-ABS）が陰性であれば、真の梅毒感染ではないと判断できます。ただし、梅毒感染の初期にも同様の所見を呈することがあるため、注意が必要です。

診断基準

国際的な診断基準として、北海道大学の小池隆夫教授らによって1999年に提唱された「札幌基準（クライテリア）」が広く用いられています。この基準では、特徴的な臨床所見（血栓塞栓症または習慣流産）のうち一つと、特徴的な検査所見（特定の自己抗体の陽性）のうち一つが、少なくとも6週間以上の間隔をあけて二回確認されることを要求しています。この基準は主に臨床研究のために作成されましたが、実際の診療現場でも診断の参考にされています。2006年には改訂版である「改訂札幌・シドニー基準」が提案され、自己抗体の確認間隔が12週間に延長されるなどの変更が加えられました。

治療

治療は主に、発生した臨床症状（血栓症や妊娠合併症）に対して行われます。ただし、臨床症状がないにもかかわらず抗リン脂質抗体のみが陽性である場合に、積極的に治療を開始するかどうかについては、現在も専門家の間で議論が分かれている点です。

血栓症の治療
血栓症の再発を防ぐ二次予防が治療の中心となります。動脈系の血栓（脳梗塞など）には、血小板が集まるのを抑える抗血小板薬（アスピリンなど）が第一選択として用いられることが多いです。静脈系の血栓や、抗血小板薬だけでは効果が不十分な場合には、血液を固まりにくくする抗凝固薬（ワルファリンなど）が使用されます。生命に関わる劇症型に対しては、ステロイドや免疫抑制剤が併用されることもあります。

特に脳梗塞は、抗リン脂質抗体症候群の患者さんに高頻度に見られる合併症です。若年で他の危険因子がない場合や、脳梗塞を繰り返す場合にAPSが強く疑われます。APSに伴う脳梗塞の治療においては、通常、ステロイドや免疫抑制剤は用いられず、抗血栓薬による治療が主体となります。APSの患者さんは血栓症の再発率が高いため、厳格な二次予防が不可欠です。脳卒中治療ガイドラインでは、抗リン脂質抗体陽性者の脳梗塞再発予防にワルファリンを考慮することが記載されていますが、エビデンスレベルは必ずしも高くないとされています。また、近年使用が増えているDOAC（直接経口抗凝固薬）については、APS患者さんの動脈血栓症再発予防における有効性がワルファリンに劣る可能性が指摘されており、使用は推奨されていません。動脈血栓症に対する最適な抗凝固療法の強度や薬剤選択については、まだ専門家間の統一見解が得られていない部分もあり、個々の患者さんの病状やリスク因子を考慮した慎重な判断が必要です。

* 不育症・流産の治療
APSによる不育症の治療には、低用量アスピリン療法（LDA）、ヘパリン療法、またはこれらの併用療法、さらに免疫グロブリン静注療法などがあります。現時点（インプット情報の最終更新時点）で確立された唯一の治療法というほどの強いエビデンスはないとされていますが、低用量アスピリンとヘパリンの併用療法が一般的に行われています。低用量アスピリンは脳血管障害予防に用いる量よりもさらに少量（40-100mg）で投与されることがあります。投与開始時期や継続期間については様々な考え方がありますが、妊娠前から開始したり、妊娠が判明してから開始し、通常は妊娠36週頃に中止することが多いです。妊娠後期での中止は、胎盤の機能維持と同時に、出産時の出血リスクなどを考慮してのことです。ヘパリンは、通常、医療機関での指導（教育入院）を受けた後に、自己注射（皮下注）で行われます。血栓リスクが低いとされる低分子ヘパリン製剤も将来的には利用可能となる見込みです。これらの血栓予防薬は、分娩後もしばらく継続されるのが一般的です。

妊娠中の薬剤使用には注意が必要で、ワルファリンは胎児への催奇形性のリスクがあるため妊娠中は避けるべき薬剤の一つです。ステロイドもリスクを減らすとの報告がありますが、胎児への影響も考慮する必要があります。APS以外にも、第XII因子、プロテインC、プロテインS、アンチトロンビンIIIといった血液凝固に関わる因子の先天的な欠乏なども、血栓による胎盤機能不全を介して不育症の原因となることが知られています。

予後

抗リン脂質抗体症候群は、脳梗塞や肺塞栓症などの重篤な血栓性合併症を引き起こす可能性があるため、生命予後に影響を与える疾患です。特に全身性エリテマトーデス（SLE）を合併している患者さんでは、APSを合併していないSLE患者さんと比較して予後が不良となる傾向が見られます。

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